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1. 第四章中药检查分析化学教研室
2. 本章目的要求★掌握外源性有害物质重金属、砷盐等的检查原理和方法。 ▲ 熟悉常规物质的检查原理和方法以及一些内源性有害物质的检查。 ●了解《中国药典》 (2010年版)制剂通则的检查项目。
3. (本页无文本内容)
4. 第一节概述一、药物的纯度要求药物的纯度，即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。药物的纯度主要由药品质量标准中“检查”项下的杂质检查控制。中药制剂的原料来源多种多样，处方组成、组分性质、生产过程也各不相同，因此，不可避免地会引入杂质。随着现代分析检测技术的提高，人们对药物纯度的认识和要求也在不断提高。
5. 注意：药用规格与化学试剂规格是不同的药用规格：只有符合药物纯度要求的药物、辅料、试剂等才属药用规格。化学试剂规格：化学试剂中的杂质是指能够对化学使用目的有影响的物质，对于那些可能引起生理和毒副作用的物质均未加考虑。因此，不允许用一般的化学试剂替代药用规格的药物，更不能将化学试剂作为药品用于临床。
6. 什么是药物中的杂质？无治疗作用影响药物疗效和稳定性对人体有害氯化物、硫酸盐水分, pH砷盐、重金属
7. 杂质从哪来？杂质主要来源中药原料生产过程贮藏过程大黄药材中混有伪品大黄用劣质驴皮生产阿胶乌头未炮制好农药、化肥、砂石、泥土药材中混有非药用部位等原料中结构相似成分在提取时一并被提取出来阿片提取吗啡时引入阿扑吗啡、罂粟碱、其他生物碱生产时加入的溶剂、试剂时引入酸、碱、有机溶剂生产设备、管道等引入金属管道中脱落的Fe3＋、Pb2＋、As3＋药物不稳定水解、氧化作用贮存不当湿度（水解、吸潮、霉变）温度（分解）光照（裂解）包装破损（微生物污染）
8. 杂质的种类中药制剂中的杂质检查一般分为常规物质检查和有害物质检查。常规物质检查：是指在自然界中分布比较广泛，在多种中药原料的采集、收购、加工以及制剂的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如水分、氯化物、铁盐、灰分等检查。一般无毒，但常规物质含量的多少可反映出药物纯度的情况，对生产工艺和生产质量控制有预警作用。一般常规物质的检查方法收载在药典附录中。
9. 有害物质检查：分内源性有害物质检查和外源性有害物质检查。这些杂质是能引起不良生物作用的杂质。外源性有害物质检查：是在制剂的生产或贮藏等过程中产生的有毒杂质，如重金属、砷盐、黄曲霉毒素等。外源性有害物质的检查方法收载在药典附录中。内源性有害物质检查：是对某些个别中药制剂中存在的杂质因药物本身的特殊性而产生的杂质。如含马兜铃属植物制剂中的马兜铃酸、含乌头制剂中的酯型生物碱等的检查。内源性有害物质检查方法一般列在该制剂的检查项下。
10. Eg:阿胶水不溶物大黄土大黄苷制川乌酯型生物碱桑寄生寄生于夹竹桃检查“强心苷” 寄生于马桑检查“印度防己毒素”
11. 杂质的量从中药制剂中杂质的来源考虑，完全去除其中的杂质，目前尚存在一定难度，而且也没有必要。因此，在不影响疗效、不影响制剂的稳定性和不产生毒副作用的前提下，只须控制药品中可能存在的杂质量在允许的限度内，仍然能够保证用药的安全和有效。因此，药典中的杂质检查方法多为限量检查（Limit Test）。杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。
12. 限量检查分为限量检查法和定量测定两种。限量检查法：采用对照法，以一定量与被检杂质相同的纯物质或对照品配制成标准溶液，与一定量供试品溶液，在相同处理条件下比较反应结果，从而确定杂质含量是否超过限量规定（注意“平行”原则）。不要求准确测定杂质含量只检查杂质是否超过规定限量此外，药典中杂质检查还有灵敏度法和比较法，不用标准溶液平行测定，灵敏度法是以该检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。比较法是利用被检杂质的某些特征参数，与规定的限量比较，不得更大，如吸光度值等。
13. 玄明粉【检查】重金属取本品1.0g，加稀醋酸2ml与适量的水溶解使成25ml，依法检查（附录Ⅸ E 第一法），与标准铅溶液（10gPb/ml）2ml制备的对照液比较，不得更深。供试液对照液
14. 符合规定不符合规定杂质限量样品杂质量＜样品杂质量＜杂质对照液V标×C标允许杂质存在的最大量
15. 供试品供试液对照液色斑比色颜色比色浑浊比浊平行操作沉淀剂或显色剂杂质标准溶液
16. 定量测定：直接对被检杂质进行含量测定，结果不超限度规定。杂质限量通常用百分之几或百万分之几来表示。%ppm百分之几百万分之几×10－6药物中的杂质限量可用下式计算：
17. 通过一定量的供试品（S）与一定量标准溶液进行比较, 杂质限量计算可写成下式：
18. 实例1 黄连上清丸中重金属检查取本品水丸或水蜜丸15g，研碎，精密称定1.0g，照炽灼残渣检查法（ 2010年版中国药典附录Ⅸ J）炽灼至完全灰化，取残渣及2.0mL标准铅溶液，依法（ 2010年版中国药典附录Ⅸ E第二法）检查重金属（标准铅溶液每1mL含10µgPb）。黄连上清丸中重金属限量计算如下: 已知 S=1.0×1000mg C = 0.01mg/ml V=2.0ml
19. 实例2 阿胶中砷盐检查取本品2.0g，加无砷氢氧化钙1g，混合，加少量水，搅匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与水适量使溶解成30ml，分取溶液10ml，加盐酸4ml与水14ml，依法检查砷盐（ 2010年版中国药典附录Ⅸ F），含砷盐量不得超过百万分之三。问应取标准砷溶液（每1ml相当于1µg的As）多少毫升？已知 L=3×10-6 C=10-6 g/ml S=2×10/30 g 应取标准砷溶液ml数
20. 实例3 琥珀抱龙丸中砷盐检查取本品适量，加等量氢氧化钙，混匀，加水适量，搅匀，干燥后用小火烧灼至炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，残渣加盐酸5ml与适量的水使溶解成28ml，依法检查（ 2010年版中国药典附录Ⅸ F 第一法），含砷量不得过百万分之五，标准砷溶液每1ml 相当于1µg的As。问应取供试品多少克？已知 L=5×10-6 C=10-3mg/ml V=2.0ml应取供试品量
21. 第二节常规物质检查一般杂质检查方法杂质检查法水分灰分测定法铁盐干燥失重炽灼残渣重金属砷盐树脂残留农药残留黄曲霉素 S02 有害元素
22. 一、铁盐检查（附录ⅨD）(一)基本原理在酸性溶液中硫氰酸盐与三价铁生成可溶性红色硫氰酸铁的配位离子，比较供试品与标准铁溶液在同一条件下所显硫氰酸铁的颜色深浅，检查供试品中铁盐的限量。 Fe3++ 6SCN- [Fe(SCN)6]3- H+
23. (二)检查方法取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与一定量标准铁溶液制成的对照溶液（取该品种项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。
24. (三)标准铁溶液的制备称取硫酸铁铵 [FeNH4(SO4)2·12H2O] 0.863g，置 1000 ml量瓶中，加水溶解后，加硫酸2.5ml（防止硫酸铁铵水解）,用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于 10µg的Fe)。
25. (四)有关说明及注意事项1. 方法灵敏度以50ml溶液中含Fe3+含量为20~50 µg时，色泽梯度最明显；低于15µg或高于50µg时，色泽太浅或太深，不利于颜色比较。若供试液与对照液本色不一致，或显色后呈色太浅，可将显色后的溶液分别转移至分液漏斗中，加正丁醇20ml提取，通过比较正丁醇溶液颜色的深浅，检查供试品中铁盐的限量。此法可消除背景干扰，提高灵敏度（硫氰酸铁配位离子在正丁醇等有机溶剂中的溶解度更大，可从水溶液中转移至正丁醇中）。
26. 2.加入稀盐酸的目的和用量因Fe3+在中性或碱性溶液中能形成棕色的水合羟基铁离子[Fe(H2O)5OH]2+或红棕色的氢氧化铁沉淀，故显色反应应在酸性溶液中进行，且酸性溶液还可避免弱酸盐干扰，如醋酸盐、磷酸盐、砷酸盐等。不能加硝酸，它具有氧化性，可使SCN-受到破坏： 3SCN-+13NO3-+10H+→3SO42-+3CO2↑+16NO↑+5H2O 另外，硝酸中若含有亚硝酸，能与SCN-作用生成红色亚硝酰硫氰化物（NO·SCN），故宜用稀盐酸进行酸化。通常以50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜。
27. 3. 加入过硫酸铵的目的加入氧化剂过硫酸铵可将供试品中的 Fe2+氧化成Fe3+，同时可防止由于光线等作用使硫氰酸铁配位离子被还原而分解退色，硫氰酸铁还原或分解褪色与光照时间长短成正比。某些药物（如葡萄糖、碳酸氢钠、糊精、重质碳酸镁等）在检查过程中需加硝酸处理，可不加过硫酸铵，但必须加热煮沸除去剩余的硝酸，否则亚硝酸与硫氰酸根作用生成红色亚硝酰硫氰化物（NO·SCN）而影响比色。 4. 温度对颜色稳定性的影响温度升高，则褪色加快，供试品溶液与标准溶液的测定条件应保持一致，避免误差。
28. 5. 加入过量硫氰酸铵的目的减少配离子解离，提高反应灵敏度；消除其它离子如氯化物（Cl-）和其它在酸性溶液中能与铁盐生成配合物所引起的干扰。硫酸盐对本法干扰较大。 6. 配制标准铁储备液时加入硫酸2.5ml，可防止硫酸铁铵水解，易于保存。
29. 一、水分+其它挥发性杂质检查（附录ⅨG）干燥失重测定法结晶水附着水
30. 为何需进行干燥失重或水分测定？药品中含有较大量的水分或其他挥发性物质时，使药品的含量降低，影响服药剂量；引起药品水解或发霉变质，而使药品失效；含水量可反映出制剂的生产工艺是否稳定，包装及贮存条件是否适宜等。
31. 常压恒温干燥法供试品置于烘箱中，在规定温度加热干燥至恒重(烘箱)(干燥器)(称量瓶)加热(烘箱)(干燥器)已恒重
32. 第二次及其后的各次加热时间应保持1小时以上干燥温度一般为105℃适用于受热较稳定的药物供试品如未达规定温度即融化时，先其于较低温度下除去大部分水分，再按规定温度干燥
33. 干燥剂干燥法供试品置干燥器内，利用干燥剂吸收水分至恒重适用于受热不稳定药物受热易分解药物受热易挥发药物例山楂叶提取物 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重取本品1g，精密称定，置干燥至恒重的称量瓶中，在硫酸干燥器中干燥24小时，减失重量不得过2.0%（附录Ⅸ G）。
34. 已恒重(干燥器)(称量瓶)干燥(干燥器)
35. 常用干燥剂A. 硅胶变色硅胶含有氯化钴（CoCl2）无水氯化钴含水氯化钴105~120℃（可反复使用）B. 五氧化二磷C. 硫酸D. 无水氯化钙
36. 减压干燥法适用于受热不稳定药物较难赶走水分的药物已恒重(称量瓶)(烘箱)(干燥器)已恒重减压干燥器逐步减压注意防爆连接干燥管0.5h24h
37. 例麝香 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重取本品约1g，精密称定，置五氧化二磷干燥器中，减压干燥至恒重，減失重量不得過35.0%（附录Ⅸ G）。例三七三醇皂苷 Ch.P.（2010）【检查】干燥失重取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在室温减压干燥至恒重，减失重量不得过7.0%（附录Ⅸ G）。
38. 有关说明及注意事项1. 供试品的颗粒大小及用量一般情况下，取样量约1g，颗粒控制在2mm以下较为合适。 2. 铺设的厚度供试品干燥时，应平铺在扁形称量瓶中，厚度一般不可超过5mm，如为疏松物质，厚度一般不可超过10 mm。
39. 3. 瓶盖的放置供试品放入烘箱或干燥器进行干燥时，应将瓶盖取下，置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥；取出时，须将称量瓶盖好。置烘箱内干燥的供试品，应在干燥后取出置干燥器内放冷至室温，然后称定重量。
40. 4. 其他 (1) 恒重系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行。
41. (2)供试品如未达到规定的干燥温度即融化时，应先将供试品于较低的温度下干燥至大部分水分除去后，再按规定条件干燥。 (3)当用减压干燥器或恒温减压干燥器干燥时，除另有规定外，压力应控制在2.67kPa（20mmHg）以下，但不可太低，以免出现意外。 (4)干燥器中常用的干燥剂为无水氯化钙、变色硅胶或五氧化二磷，其中恒温减压干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷。干燥剂应保持在有效状态。
42. 二、水分测定法（附录ⅨH）测定药品中水分的含量（一）常用的方法有：水分测定法烘干法甲苯法减压干燥法气相色谱法
43. 第一法（烘干法）用于不含或少含挥发性成分药材与干燥失重的常压恒温干燥法相似连续两次称重的差异不超过5mg例鹿角胶 Ch.P.（2010）【检查】水分取本品1g，精密称定，加水2 ml，加热溶解后，置水浴上蒸干，使厚度不超过 2mm，照水分测定法（附录Ⅸ H 第一法）测定，不得过15.0%。
44. 第二法（甲苯法）用于含挥发性成分药物利用水可与甲苯在69.3℃共沸而被蒸出，收集馏出液，待分层后读取刻度管水量，计算供试品含水量缺点取样量较大，不适于贵重药；甲苯易与微量水混溶。【附注】用化学纯甲苯直接测定，必要时甲苯可先加水少量，充分振摇后放置，将水层分离弃去，经蒸馏后使用。例陈皮 Ch.P.（2010）【检查】水分照水分测定法（附录Ⅸ H 第二法）测定，不得过13.0%。
45. 第三法（减压干燥法）减压干燥剂干燥法用于含挥发性成分的贵重药材适合于遇热不稳定成分第四法（气相色谱法）应用范围广准确，灵敏，快速，简便
46. 三、炽灼残渣检查法（附录ⅨJ）测定药物中非挥发性无机杂质的硫酸盐的含量有关说明及注意事项： 1. 取样量可根据炽灼残渣限量来决定，取样量过多，炭化及灰化时间长，取样量少，炽灼残渣量少，称量误差较大。由于炽灼残渣限量一般在0.1%~0.2%，所以取样量一般为1~2g左右。 2. 加热时，须先用小火，避免供试品溅出坩埚外，直接用大火加热坩埚底部，供试品全部受热可引起暴沸或燃烧。
47. 3. 如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在500~600℃。 4. 含有挥发性无机成分的中药受热挥发或分解，残留非挥发性杂质，也可用炽灼残渣法检查。如中药轻粉是由水银、胆矾、食盐通过升华而制得的氯化亚汞结晶，具有挥发性。
48. 低温湿润除硫酸干燥器干燥器0.5h
49. 四、灰分测定法（附录ⅨK）控制中药材和中药制剂中泥沙等杂质的含量保证药品品质和洁净度有着重要意义1. 总灰分中药经高温炽灼后残留的灰分，主要是细胞组织及其内含物，测定非挥发性无机物含量无外来杂质时，总灰分应恒定包括草酸钙结晶
50. 置已恒重坩埚炭化灰化干燥器0.5h干燥器粒度0.850±0.0290mm
51. 总灰分测定法测定用的供试品须粉碎，使能通过二号筛，混合均匀后，取供试品2~3g（如须测定酸不溶性灰分，可取供试品3~5g），置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g），缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至500~600℃，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算供试品中总灰分的含量（%）. 例【检查】总灰分 Ch.P.（2010）三七 ≤ 6.0% 广藿香 ≤ 11.0% 艾叶 ≤ 12.0%
52. 五、灰分测定法（附录ⅨK）2. 酸不溶性灰分总灰分再经稀盐酸处理后的不溶物，测定总灰分加盐酸处理得到不溶于盐酸的灰分含量主要为泥土、砂石等外来杂质由于草酸钙等生理灰分可溶于稀盐酸，而泥沙（主要为硅酸盐）等外来无机杂质难溶于稀盐酸，因此，对于那些生理灰分含量差异较大，特别是在组织中含草酸钙较多的中药（例如大黄），酸不溶性灰分能更准确反映其中泥砂等杂质的掺杂程度。
53. 10mL盖表面皿无灰滤纸无灰滤纸干燥器炽灼滤渣滤纸置原来的坩埚
54. 酸不溶性灰分测定法取上项所得的灰分，在坩锅中小心加入稀盐酸约10ml，用表面皿覆盖坩锅，置水浴上加热10分钟，表面皿用热水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量，计算供试品中酸不溶性灰分的含量（%）。
55. 六、注射剂有关物质检查（附录ⅨS）一般要检查蛋白质、鞣质、树脂等，静脉注射剂还要检查草酸盐、钾离子等。注射剂的pH值一般应控制4.0～9.0之间（过高或过低时，注射后会引起疼痛甚至组织坏死），同一品种的pH允许差异范围不超过1.0 。
56. 第三节外源性有害物质检查一、重金属的检查（附录Ⅸ E）重金属系指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用而显色的金属。在弱酸性（pH=3~3.5）条件下能与硫代乙酰胺生成不溶性硫化物而显色的金属离子有Pb2+、As3+、As5+、Hg2+、Ag+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Ni2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+等；在碱性溶液中能与硫化钠作用生成不溶性硫化物而显色的金属离子有Pb2+、Hg2+、Bi3+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Ni2+、Zn2+等。由于药品生产中受铅污染的机会较多，且铅易蓄积中毒，故中药制剂的重金属检查常以铅为代表。
57. (一)基本原理在弱酸性（pH=3~3.5）条件下，硫代乙酰胺发生水解，产生硫化氢，可与重金属离子生成不溶性的有色硫化物: CH3CSNH2 + H2O → CH3CONH2 + H2S↑ Pb2+ + H2S → PbS↓+ 2H+ 在碱性条件下，硫化钠直接与重金属离子作用，生成不溶性的有色硫化物: Pb2+ + S2- → PbS↓
58. (二)检查方法根据实验条件不同，可将检查方法分为以下四种：第一法取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml，乙管中加入该品种项下规定的方法制成的供试品溶液25ml；再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。本法适用于供试品可不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。
59. 对照液（甲）供试液（乙）供试品+对照液（丙）H2O 至25ml 放置2′ + pH 3.5缓冲液2ml硫代乙酰胺2ml比浊当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查。
60. 测定条件（1）标准溶液 Pb(NO3)2 浓度 10gPb/ml适宜检测范围 0.01～0.02mg/27ml（2）酸性条件醋酸盐缓冲液（pH3.5）（3）沉淀剂硫代乙酰胺
61. 第二法取该品种炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后（或取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5~1.0ml ，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500~600℃炽灼使完全灰化），放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml；照上述第一法检查，即得。本法适用于供试品需灼烧破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。
62. 注意事项（1）炽灼温度 500~600℃＞700℃时，多数重金属都有不同程度的损失（2）含钠盐或氟的有机药物在炽灼时能腐蚀瓷坩埚而带入金属，改用石英坩埚、铂坩埚。（3）炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干，除尽氧化氮，否则会使硫化氢氧化析出硫，影响检查。
63. 第三法取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。本法适用于供试品能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中生成沉淀）的重金属限量检查。第四法用微孔滤膜滤过，使重金属硫化物沉淀富集成色斑。本法适用于有色溶液或重金属限量较低(检测限度为2~5µg)的样品。
64. NaOH3.53.5硫化钠硫代乙酰胺硫代乙酰胺可溶于水, 稀酸和乙醇的药物不溶于水, 稀酸和乙醇的药物溶于碱的药物2~5g重金属、有色样品溶液检测范围pH试剂适用范围第一法第二法第三法第四法0.01~0.02mgPb2+ /27(25)ml0.002~0.005 mg/13ml
65. 有关说明及注意事项1.方法灵敏度标准铅溶液的用量以含铅20µg（相当于标准铅溶液2ml）为宜，此时加硫代乙酰胺试液后所显颜色最适合目视观察。铅含量小于10µg或大于30µg，呈色太浅或太深均不利于目视比较。 2.反应条件硫代乙酰胺试液与重金属反应的最佳pH值是3.5，故配制醋酸盐缓冲液（pH=3.5）时，要用pH计调节。硫代乙酰胺试液加入量以2ml时呈色最深，最佳显色时间为2分钟（第四法中检测限度为2~5µg的铅，且体积小，所以用量为1.0ml。为了方便滤过，显色时间为10分钟）。
66. 3.供试品溶液有颜色时的处理若供试品溶液带颜色，可在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液（取蔗糖或葡萄糖约5g，置瓷蒸发皿或瓷坩埚中，在玻璃棒不断搅拌下，加热至呈棕色糊状，放冷，用水溶解成约25ml，滤过，贮于滴瓶中备用）或其他无干扰的有色溶液(如酸碱指示剂)，使之与乙管一致；再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。
67. 4.其他离子的干扰 (1)供试品中如含高铁盐，在弱酸性溶液中会使硫代乙酰胺水解生成的硫化氢进一步氧化析出乳硫，影响检查，可加入抗坏血酸(维生素C)0.5~1.0g，将高铁离子还原为亚铁离子而消除干扰。 (2)盐酸或其他试剂可能夹杂重金属，配制供试品溶液时，如使用盐酸超过1.0ml（或与盐酸1.0 ml相当的稀盐酸）或氨试液超过2 ml，以及用硫酸或硝酸进行有机破坏，或加入其他试剂进行处理者，除另有规定外，对照溶液应取同样量试剂置瓷皿中蒸干后，依法检查。 (3)供试品如为铁盐，检查重金属时，需利用Fe3+在密度为1.103-1.105g/ml的盐酸（盐酸9ml与蒸馏水6ml的混合液）中形成［HFeCl6］2-，而［HFeCl6］2-能溶于乙醚中，可用乙醚提取而除去，再将酸性溶液加氨试液使呈碱性后，用氰化钾作为微量铁盐的掩蔽剂，再加硫化钠试液依法进行检查。
68. 5.各品种重金属检查的前处理中药材、中药制剂中的铅等重金属常处于有机状态，必须采用适当的方法进行有机破坏，使有机铅转变为无机铅后方能进行检查。常用的破坏方法有湿法消化和干法消化(或湿法破坏和干法破坏)两种。炽灼温度须控制在500~600℃，超过700℃，多数重金属盐都有不同程度的损失；如铅在700℃经6小时炽灼，损失达68%。为使有机物分解破坏完全，炽灼残渣中需加硝酸加热处理，此时必须将硝酸蒸干，除尽亚硝酸，否则亚硝酸会氧化硫代乙酰胺水解生成的硫化氢，析出乳硫，影响检查。
69. 6.其他(1)标准铅溶液应在临用前由标准铅贮备液稀释配制，以防止硝酸铅水解而造成误差。 (2)硫化钠试液的稳定性与硫化钠的纯度有关。采用分析纯的硫化钠配制试液并贮存于棕色瓶中，可保存1~2个月。 (3)含有Pb2+的中性或弱酸性溶液，一般不应经滤纸滤过，因滤纸能吸附Pb2+，而造成Pb2+的大量损失。必要时可加入对酚酞呈微碱性的饱和醋酸铵溶液，温热后用直径较小的定量滤纸滤过，或者选用玻砂漏斗滤过。 (4)如供试品本身能生成不溶性硫化物时，将影响重金属的检查，此时，可加入适当的掩蔽剂。
70. 二、砷盐的检查（附录Ⅸ E）(一)古蔡氏法 1.基本原理金属锌和酸作用，产生的初生态氢(活泼的氢原子)与供试品中微量砷盐反应，生成挥发性砷化氢，砷化氢再与溴化汞试纸作用，在溴化汞试纸上形成有色砷斑。比较供试品与标准砷溶液在同一条件下所形成的砷斑的颜色深浅，检查供试品中砷盐的限量。 AsO33- + 3Zn + 9H+→AsH3↑+ 3Zn2+ + 3H2O AsO43- + 4Zn +11H+→AsH3↑+ 4Zn2+ + 4H2O AsH3 + 2HgBr2→2HBr + AsH(HgBr)2 (黄色) AsH3 + 3HgBr2→3HBr + As(HgBr)3 (棕色)
71. 原理砷斑砷斑
72. H2O 至28ml Zn 2g供试品对照液 KI 5mlSnCl2 5滴Pb(Ac)2 棉花HgBr2 试纸比较砷斑 45′ 25~40℃HCl 5ml放置 10′
73. (本页无文本内容)
74. （1）标准溶液 As2O3 浓度 1gAs/ml适宜检测浓度 0.002mg/33ml （相当于标准砷溶液2ml）药典规定用2ml制备标准砷斑测定条件
75. （2）酸度 HCl反应后应立即比较砷斑（3）反应温度 25~40℃ 45′v↓t↓ 砷斑不稳定而褪色v↑t↑ AsH3来不及与HgBr2反应
76. （4）中药材、中药制剂、环状有机物应先行有机破坏后再检测酸破坏法碱破坏法直接炭化法
77. 各种试剂的作用（1）锌粒、盐酸（2）碘化钾（KI）C.B. 抑制锑干扰（≤100gSb）A. 使 As5+ → As3+锑斑
78. （3）酸性氯化亚锡（SnCl2）A. 使 As5+ → As3+D. 与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生B. 抑制锑干扰（≤100gSb）C. I2
79. （4）醋酸铅棉花 [ Pb(Ac) 2 ]消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰干扰排除（5）溴化汞试纸（HgBr2）
80. (二)二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）1.基本原理金属锌与酸作用，产生的新生态氢与供试品中的微量砷盐反应，生成挥发性的砷化氢，被二乙基二硫代氨基甲酸银溶液吸收，使之还原生成红色胶态银。比较供试品与标准砷溶液在同一条件下生成红色胶态银颜色深浅，检查供试品中砷盐的限量。二乙基二硫代氨基甲酸银二乙基二硫代氨基甲酸砷二乙基二硫代氨基甲酸（简称Ag-DDC）（简称HDDC）药典规定用5ml标准砷溶液制备标准砷斑
81. 目测或A510nmAgOH-（胶态）AgOH-（胶态）（标准砷溶液5ml）原理
82. 古蔡氏法测砷瓶Ag-DDC 法测砷瓶
83. 方法适用范围试剂结果古蔡氏法Ag-DDC 法Sb≤100gSb≤500gZn、HCl KI、SnCl2 HgBr2Zn、HCl KI、SnCl2 Ag-DDC砷斑胶态银
84. 三、有害元素的测定（一）原子吸收分光光度法（AAS）（二）电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》重金属及有害元素超标规定：Pb≤ 5.0mg/kg As≤ 2.0mg/kg Cd ≤ 0.3mg/kg Hg ≤ 0.2mg/kg Cu ≤ 20.0mg/kg
85. 四、农药残留量测定检查农药残留量的必要性？中药材有相当数量为人工栽培，为提高药材产量，减少昆虫、真菌和霉菌的危害，在生产过程中常喷洒农药。此外，土壤中残留的农药也可能引入药材中，致使中药材农药残留问题较为严重，而农药对人体危害极大，所以需对中药材及中药制剂进行农药残留量检查。农药品种繁多，迄今为止，在世界各国注册的已有1500多种，其中常用的达300余种。按其化学结构常用农药可分为:
86. 1.有机氯类：六六六、DDT、五氯硝基苯、狄氏剂、异狄氏剂等。2.有机磷类3.氨基甲酸酯类4.二硫代氨基甲酸酯类敌敌畏、甲胺磷、甲基对硫磷、对硫磷、乐果、氧化乐果、久效磷等。西维因（甲萘威）。福美铁、代森锰、代森钠、福美双、代森锌、福美锌。
87. 6.无机农药7.植物性农药5.苯氧羧酸类除草剂8.其他磷化铝、砷酸钙、砷酸铅。烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊酯（拟除虫菊酯）；毒鱼藤根和鱼藤根。2, 4-D；2,4, 5-T。溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、环氧乙烷、溴甲烷。
88. （一）农药残留量的测定1. 供试品的制备（1）残留农药的提取提取方法需根据残留农药的理化特性和试样类型、农药在样品中存在的形式以及最终的测定方法等因素决定。提取方法溶剂提取法固相提取法强制挥发提取法
89. 采用溶剂提取法的关键是提取溶剂的选择，应按照“相似相溶”的原则进行。己烷二氯甲烷、丙酮、乙腈极性弱的如有机氯类农药提取，极性较强的有机磷农药和强极性的苯氧羧酸类除草剂剂等提取。有时为达到合适的溶剂极性也使用二种溶剂混合进行提取。
90. （2）浓缩农药残留量一般非常少，均在mg/kg水平以下，而常规溶剂提取法所用溶剂量相对较大，因此样品提取液中残留农药浓度通常较低，在作净化和检测时，必须首先进行浓缩，使检测溶液中待测物满足分析仪器灵敏度的要求。目前一些新的提取方法，如固相萃取、吹扫捕集法等可同时实现样品浓缩。浓缩过程中，需同时注意残留农药损失和样品污染两方面的问题。常用的浓缩方法: 减压旋转蒸发法、K-D浓缩法、氮气吹干法等。
91. （3）净化净化所用方法与残留分析物的理化特性密切相关。应用最多的净化方法是吸附柱层析法和两相溶剂萃取法。常用作净化处理的层析柱有弗罗里硅土柱、氧化铝柱、硅胶柱、活性炭柱等。两相溶剂萃取法常用的溶剂体系有正己烷-乙腈、异辛烷-二甲基甲酰胺、异辛烷-80％丙酮、戊烷-90％乙醇等。除此之外，吹扫共馏法、磺化法、低温冷冻法、凝结剂沉淀法等净化方法也有应用。
92. （4）检测方法：气相色谱法。①层析柱：毛细管柱。 ②检测器：常用电子捕获检测器。 ③固定液及其配比有机氯农药：常用DC-200、OV-17、QF-1、SE-30、OV-210等。有机磷农药：常用10%DC-200、10%-200+15%QF-1、2%DEGS等。 ④柱温：有机氯农药：一般使用180℃-220℃，视农药而异，其中以200℃最常用；有机磷农药：测定对象不同，柱温变化较大。 ⑤载气：氮气。
93. 第三节特殊杂质检查检查方法列在该药品标准项下检查原则：一般是利用药品和内源性有害物质的理化性质及生理作用的差异，采用物理方法、化学方法、药理学方法及微生物学方法来进行检查。一、乌头酯型生物碱的检查如乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等。这种双酯型生物碱有麻辣味，是乌头中的主要毒性成分。因此应对乌头及其制剂进行酯型生物碱的检查。2010版采用HPLC法测定。主要损害神经系统和循环系统，其次是消化系统。
94. 例：附子理中丸中乌头碱的检查—薄层色谱法取附子理中丸水蜜丸25g或大蜜丸36g，切碎，置具塞锥形瓶中，加氨试液4ml，拌匀，放置2小时，加乙醚60ml，振摇1小时，放置24小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另精密称取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录Ⅵ B）试验，精密吸取供试品溶液12μl、对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-二乙胺（14∶4∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上出现的斑点应小于对照品的斑点或不出现斑点。
95. 二、土大黄苷的检查正品大黄主要含有蒽醌苷及其苷元，此外还含有痕量或少量土大黄苷和土大黄苷元。土大黄苷在结构上为二苯乙烯的衍生物，属于芪苷。这种苷也存在于数种其他大黄属植物的根茎中，如大黄属波叶大黄组的多种植物中一般均含有土大黄苷。通常认为含有土大黄苷的大黄质量较次，在不少国家药典中规定大黄中不得检出这一成分。2010版中国药典对大黄药材及其制剂也规定检查土大黄苷。
96. 例：大黄流浸膏中土大黄苷的检查取本品0.2ml，加甲醇2ml，温浸10分钟，放冷，取上清液10µl，点于滤纸上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外光灯（365nm）下观察，不得显持久的亮紫色荧光。
97. 第四节制剂通则检查一、制剂通则检查的概念和意义制剂通则检查是根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、不同使用方法、不同释药方式等特点，为保证药物的安全、有效及稳定，按照现行版中国药典的规定和要求，对中药制剂进行的理化检查或微生物检查。
98. 二、常见剂型的制剂通则检查1.丸剂（附录ⅠA）中药丸剂系指药材细粉或药材提取物加适量的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等类型。对中药丸剂的质量要求，除外观应圆整均匀、色泽一致；蜜丸应细腻滋润、软硬适中；蜡丸表面应光滑无裂纹，丸内不得有蜡点和颗粒，以及各品种项下规定的检查项目外，还应检查“水分”、“重量差异”、“装量差异”或“装量”、“溶散时限”等。蜡丸不检查水分。
99. 2.煎膏剂（膏滋）煎膏剂系指药材用水煎煮，取煎煮液浓缩，加炼蜜或糖（或转化糖）制成的半流体制剂。煎膏剂的质量要求，除应无焦臭、无异味、无糖的结晶析出，以及各品种项下规定的检查项目外，还应检查“相对密度”、“不溶物”和“装量”等。
100. 3.中药胶囊剂（附录ⅠL）胶囊剂的质量要求，除外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭，以及各品种项下规定的检查项目外，还应检查“水分”、“装量差异”和“崩解时限”等。硬胶囊应做“水分”检查，硬胶囊内容物为液体或半固体者，不检查水分。凡规定检查“含量均匀度”的胶囊剂可不再进行装量差异检查。

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