新型药物噁唑类中间体开发研究行性报告
郑 州 学
郑州银通环保技术限公司
2004年8月18日
1． 概述
（R）N（3氟4啉苯基）2氧噁唑5甲基丁酸酯新代噁唑酮类抗菌药Linezolid重中间体 Linezolid种新全合成化学抗菌药物Linezolid化学名称（R）N（3氟4啉苯基）2氧噁唑5甲基—乙酰胺Linezolid20世纪90年代pharmacia∝Upjohn公司首先研制成功2000年4月18日美国已批准市Linezolid第应床新型噁唑烷酮类抗菌药该药结构作机制独特易产生耐药性美国关机构进行2000种病菌实验相关性评价表明Linezolid具广谱抗菌剂量毒性副作少突出优点：少产生较叉耐药性高度效特目前现抗菌药物效抑制细菌甲氧西林耐药金葡萄球菌（MRSA）耐青霉素肺炎球菌耐万古霉素肠球菌等具良抗菌效果
Linezolid早期抑制革兰氏阳性菌蛋白质合成束缚23S粒核糖RNA阻止70S核糖体生成70S核糖体生成RNA变形蛋白质合成时非常重该药物口服12时快速彻底吸收达血浆浓度峰值然食物缩短达高浓度时间整曲线持续面积食物关食物食物服
床证明Linezolid静脉注射口服抑制万古霉素肠霉素（VRE）传染病彻底治愈占97治疗苄甲基噁唑青霉素黄葡萄糖引起肺炎顽固非顽固皮肤炎皮肤组织传染病明显疗效
作第类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成抗生素Linezolid着广阔发展前景 Linezolid仅治疗耐种药物G＋菌结核杆菌感染耐万古酶素肠球菌（VRE）引起菌血病耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起肺炎皮肤感染耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起菌血病良疗效认种极具应价值新型抗菌剂国开始该药性方面研究发现该药物抗菌谱广抗菌活性强细菌种药物类合成药间交叉耐药性未发现病菌类药物抗药性判定Linezolid会年推广会成抗生素类药物国 没进行方面研究
目前世界许发达国家日法国德国等正力进行噁唑烷酮类药物研究研究Linezolid中间体国噁唑烷类药物开发具推动作
2． 项目社会意义进展必性
抗菌药物发明应２０世纪医药领域伟成目前止常床制剂２５０种药物类致病微生物斗争中起举足轻重作早19世纪处横行时梅毒肺结核鼠疫战争创伤感染夺取数生命抗菌药物发明应挽救数生灵抗菌药称做类健康守护神年发生抗菌药度甚滥科学研究早已证实致病细菌药物次接触药物敏感性降甚消失致药物耐药菌疗效降低效金黄色葡萄球菌常抗生素青霉素Ｇ耐药率２０世纪４０年代仅１％２０世纪末超９０％淋球菌感染致淋病原青霉素Ｇ治疗迅速痊愈６０％淋球菌产生耐药性链霉素＋异烟肼＋利福名满天治疗肺结核三剑客许医生残酷现实：结核杆病菌出现重耐药性许结核病病病情根控制
解决细菌耐药性呢？首先必须控制抗菌药度问题国家食品药品监督理局安监司司长白慧良召开全球化中国医药健康产业坛表示：2004年7月1日起全国零售药店必须医生处方销售抗菌药国实施控制抗菌药滥问题具体措施实施措施效控制细菌耐药性发展速度细菌耐药性着药物长期总会出现必须开发新抗菌药抵御细菌侵害前国际国医药界认真研究重课题
Linezolid第类阻止革兰氏阳性菌蛋白质合成抗生素革兰氏阳性菌原体蛋白质合成着独特抑制作束缚23S核糖体RNA阻止70S核糖体生成Linezolid具抗菌活性强抗菌谱广抗生素交叉抵抗作目前止未发现病菌该药耐药性年药物合成成研究热点
3项目承担单位实施项目优势风险
（1） 技术力量强：郑州学绿色化工研究技术力量雄厚梯队结构合理参加项目研究员包括三名博士研究生两名硕士研究生教授名高级工程师两名工程师三名技术员五名课题组丰富工厂生产实践验设计力
（2） 研究工作扎实：项目已完成试实验进行放实验工业化生产坚实基础
（3） 基础设施优良：研究已具分析检测方面先进仪器设备海科创GC9800 型气相色谱仪美国Analect REX—65红外光谱仪海unic公司uv—2102pc见光紫外分光光度计海埔东物理光学仪器厂 WZZ—1S数字化动旋光仪天津兰力科LK98A微型机电化学分析系统等等外拥X—面探核磁振仪扫描电镜气—质分析仪HPLC—质谱仪等型仪器供
4．技术济指标
实验室开发工艺采新原料制备新催化剂采新工艺反应更温产品收率高中间体产品收率低15产品纯度992参国外市场价格美国公斤580美元实验室合成工艺生产成公斤1800元计算投资360万建立年生产15吨中试生产厂家工业化生产年产值5200万元年利税2700万元济效益十分显著
5：项目工艺路线关键技术
目前典型利奈唑烷合成方法WO 9507071美国发明专利合成方法工艺路线长操作复杂操作条件苛刻原料苄基氯甲酸酯催化剂钯碳价格较高导致生产成高太适合国国情现工艺路线长开发种高效成低工艺路线非常必
项目技术路线：
（1）缩合
（2）原
（3）腈酸酯化（缩合）
（4）环化等
课题解决关键技术：
（1）开发合成路线
（2）制备催化剂确定反应条件
（3）测定影响反应素
（4）确定适合分离方法分析方法
6：项目研究发展状况
2000 年4 月18 日美国FDA 批准Linezolid治疗耐万古霉素粪肠球菌引起菌血症耐甲氧西林金葡菌引起院肺炎综合性皮肤感染青霉素敏感肺炎链球菌相关菌血症Linezolid Pharmacia & Upjohn(P&U)公司研制开发成功全新抗菌药类中第具全新独特抗菌作机理：抑制细菌蛋白质合成早阶段少出现交叉耐药性认种极具床应价值新型抗菌剂历30 年研究开发出新类抗菌药物（R）—N—（3—氟—4—啉苯基）—2—氧—恶唑—5—甲基丁酸酯Linezlid重中间体现阶段种合成方法：啉34—二氟硝基苯原料2—异丙基乙胺催化剂制3—氟—4—啉硝基苯原3—氟—4—啉苯胺3—氟—4—啉苯胺苄基氯甲酸酯—78℃反应生成N—苄甲酸酯基—3—氟—4—啉苯胺然（R）—缩水甘油丁酸酯环化产物述步骤出该路线存着少缺点催化剂价格昂贵合成工艺长反应条件苛刻工业生产时较困难等研究开发合成路线碳酸钠催化剂催化合成3—氟—4—啉硝基苯原成3—氟—4—啉苯胺然光气反应生产3—氟—4—啉苯基异腈酸酯（R）—缩水甘油丁酸酯进行称环化反应生成产物中出该工艺催化剂价格低廉反应条件简单易工业化该工艺具：反应条件更温工艺路线短原料价格低成更低更适合工业化生产该工艺研究具理研究意义具指导工业生产意义
7：项目成熟性性
美国工艺工艺路线长操作复杂操作条件苛刻原料苄基氯甲酸酯催化剂钯碳价格较高致生产成高太适合国国情开发种高效成低工艺路线非常必项目工艺路线：
啉34二氟硝基苯原料反应生成3氟4啉硝基苯3氟4啉硝基苯铁粉原成3氟4啉苯胺然光气酰化3氟4啉苯异腈酸酯3氟4啉苯异腈酸酯（R）缩水甘油丁酸酯环化生成（R）N（3氟4啉苯基）噁唑酮5甲基丁酸酯实验室长期研究表明该合成路线工艺先进方法条件温成低廉
8：项目创新点：
1）新工艺路线中3氟4啉硝基苯制备Na2CO3催化剂Na2CO3价格较低量少反应成降低
2）新工艺路线中3氟4啉硝基苯原Fe催化剂原铁粉作催化剂水供氢剂降低反应成反应铁泥进行处理
3）新工艺路线中改变工艺路线取消原工艺路线中N苄氧羰基3氟4啉基苯胺合成 改成光气酰化3氟4啉苯异腈酸酯（R）缩水甘油丁酸酯环化生成（R）N（3氟4啉苯基）噁唑酮5甲基丁酸酯工艺路线中环合噁唑酮反应条件甲苯回流温度（t800C） 相工艺合成易控制（原工艺环化噁唑酮环780C条件反应）光气氯甲酸苄酯相价格低数十倍
工艺路线中酰氯反应参加反应光气剧毒气体操作定注意安全酰氯反应求水反应产品进步反应时求水防分解
4）新工艺路线中linezolid中间体RN[3(3氟4啉)苯2氧5噁唑酮]甲基丁酸酯丁酸酯必分离提纯直接进行步反应常温条件甲醇钠反应生成白色固态（R）N[3(3氟4啉)苯2氧5噁唑酮]甲醇
5）原工艺路线相工艺路线合成步骤增加步整体反应条件温反应成低新工艺合成路线中反应温 催化剂价格低廉成低
9：项目产品市场竞争力预测
Linezolid具广谱抗菌毒性高度效特点特抗菌物效拟制细菌甲氧西林耐药金葡萄（MRSA）耐青霉素肺炎球菌耐万古霉素肠球菌等良抗菌效果抗生素交叉抵抗作目前止未发现病菌该药耐药性市场潜力巨年药物合成成国外研究热点 Linezolid床试验已国外进行里重点介绍两项开放性较结果入选病分成低剂量（250mg375mgbid）高剂量（375mg600625mgbid）两组
第项试验治疗成社区性肺炎感染效性安全性进行评价112名病中58入选低剂量组54入选高剂量组药物良反应退出病占4静脉少3天口服药均治疗时间7天访中93病认床已治愈中低剂量组治愈87高剂量组治愈率100细菌学肺炎链球菌清率94致病菌清率94中28名病机查访中胸透检查4（14）未变化24（86）症状改善没发现病情恶化关药物良反应：56名低剂量组病54名高剂量组病进行观察结果发生腹泻低剂量组14高剂量组15发生头痛低剂量组14高剂量组15外510病药物良反应：恶心呕吐出汁咽炎眩晕高血压 失眠腹痛力胸痛血板增等
第二项试验治疗成皮肤软组织感染：脓皮病丹毒蜂窝织炎等效性安全性进行评价173名病中127入选低剂量组46入选高剂量组药物良反应退出病占7静脉注射加口服药均治疗时间1014天访中细菌清率100（包括：金葡菌凝固酶阴性链球菌a溶血性链球菌酿脓链球菌乳链球菌等）92低剂量组病认床已治愈高剂量组89关药物良反应：124名低剂量组病45名高剂量组病进行观察结果发生头痛低剂量组15高剂量组11腹泻现象14发生率低剂量组13发生率高剂量组药物良反应：恶心局部疼痛发热消化良等
床试验表明linezolid良应前景
国方面研究未见报道国华北制药厂哈药六厂2003年先购买linezolid生产专利中间体需国外购买国没生产厂家联系方队项目兴趣项目市场前景十分广阔
新工艺整体反应条件温反应成低新工艺合成路线中反应温 催化剂价格低廉成降低国参考价公斤3500元该工艺生产新型抗菌药利奈唑烷初步核成公斤1800元具高竞争力
参考文献：
1 Barbachyn MRBrickner SJHutchinson DkSubstituted Oxazine and Thiazine Oxazolidinone Antimicrobials[P]
WO 07271 1995 –516
2 Ament PW Jamshed NHome JP Linezolidits rold in the treatment of gram positive drug resistant bacterial infections [J] Am Fam Physitive 200265(4)663670
3 Diekema djjones RN Oxazolidinone antibiotics [J ] Lancet 2001 358(9297)19751982
4 Zurenko GE YagiBH Schaadt RD et al In vivo activities of U100592 and U100766 novel oxazolidinone antibacterial agents [ J ] Antim icrob Agents Chem other 1996 40 (4)839845
5 李 眉 新型化学抗菌药物利奈唑烷 中国床药理学杂志 199915（2）：129132
6 少华秦丽君胡华成恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺研究进展 中国新药床杂志200322（5）：313316
7 Fujitt RB Luckenbaugh GW 5Halomethyl3phenyl2oxazolidinones [ P ] US412865419781205
8 Slee AM Wuoaola WA Mcripley RJ et al Oxazolidinones a new class of synthetic antibacterial agent in vitro and in vivo activities of Dup 105 and Dup 721 [ J ] Antimicrob Agents Chemother 198731(11)17911797
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新型药物噁唑类中间体开发研究行性报告
郑 州 学
郑州银通环保技术限公司
2004年8月18日
1． 概述
（R）N（3氟4啉苯基）2氧噁唑5甲基丁酸酯新代噁唑酮类抗菌药Linezolid重中间体 Linezolid种新全合成化学抗菌药物Linezolid化学名称（R）N（3氟4啉苯基）2氧噁唑5甲基—乙酰胺Linezolid20世纪90年代pharmacia∝Upjohn公司首先研制成功2000年4月18日美国已批准市Linezolid第应床新型噁唑烷酮类抗菌药该药结构作机制独特易产生耐药性美国关机构进行2000种病菌实验相关性评价表明Linezolid具广谱抗菌剂量毒性副作少突出优点：少产生较叉耐药性高度效特目前现抗菌药物效抑制细菌甲氧西林耐药金葡萄球菌（MRSA）耐青霉素肺炎球菌耐万古霉素肠球菌等具良抗菌效果
Linezolid早期抑制革兰氏阳性菌蛋白质合成束缚23S粒核糖RNA阻止70S核糖体生成70S核糖体生成RNA变形蛋白质合成时非常重该药物口服12时快速彻底吸收达血浆浓度峰值然食物缩短达高浓度时间整曲线持续面积食物关食物食物服
床证明Linezolid静脉注射口服抑制万古霉素肠霉素（VRE）传染病彻底治愈占97治疗苄甲基噁唑青霉素黄葡萄糖引起肺炎顽固非顽固皮肤炎皮肤组织传染病明显疗效
作第类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成抗生素Linezolid着广阔发展前景 Linezolid仅治疗耐种药物G＋菌结核杆菌感染耐万古酶素肠球菌（VRE）引起菌血病耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起肺炎皮肤感染耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起菌血病良疗效认种极具应价值新型抗菌剂国开始该药性方面研究发现该药物抗菌谱广抗菌活性强细菌种药物类合成药间交叉耐药性未发现病菌类药物抗药性判定Linezolid会年推广会成抗生素类药物国 没进行方面研究
目前世界许发达国家日法国德国等正力进行噁唑烷酮类药物研究研究Linezolid中间体国噁唑烷类药物开发具推动作
2． 项目社会意义进展必性
抗菌药物发明应２０世纪医药领域伟成目前止常床制剂２５０种药物类致病微生物斗争中起举足轻重作早19世纪处横行时梅毒肺结核鼠疫战争创伤感染夺取数生命抗菌药物发明应挽救数生灵抗菌药称做类健康守护神年发生抗菌药度甚滥科学研究早已证实致病细菌药物次接触药物敏感性降甚消失致药物耐药菌疗效降低效金黄色葡萄球菌常抗生素青霉素Ｇ耐药率２０世纪４０年代仅１％２０世纪末超９０％淋球菌感染致淋病原青霉素Ｇ治疗迅速痊愈６０％淋球菌产生耐药性链霉素＋异烟肼＋利福名满天治疗肺结核三剑客许医生残酷现实：结核杆病菌出现重耐药性许结核病病病情根控制
解决细菌耐药性呢？首先必须控制抗菌药度问题国家食品药品监督理局安监司司长白慧良召开全球化中国医药健康产业坛表示：2004年7月1日起全国零售药店必须医生处方销售抗菌药国实施控制抗菌药滥问题具体措施实施措施效控制细菌耐药性发展速度细菌耐药性着药物长期总会出现必须开发新抗菌药抵御细菌侵害前国际国医药界认真研究重课题
Linezolid第类阻止革兰氏阳性菌蛋白质合成抗生素革兰氏阳性菌原体蛋白质合成着独特抑制作束缚23S核糖体RNA阻止70S核糖体生成Linezolid具抗菌活性强抗菌谱广抗生素交叉抵抗作目前止未发现病菌该药耐药性年药物合成成研究热点
3项目承担单位实施项目优势风险
（1） 技术力量强：郑州学绿色化工研究技术力量雄厚梯队结构合理参加项目研究员包括三名博士研究生两名硕士研究生教授名高级工程师两名工程师三名技术员五名课题组丰富工厂生产实践验设计力
（2） 研究工作扎实：项目已完成试实验进行放实验工业化生产坚实基础
（3） 基础设施优良：研究已具分析检测方面先进仪器设备海科创GC9800 型气相色谱仪美国Analect REX—65红外光谱仪海unic公司uv—2102pc见光紫外分光光度计海埔东物理光学仪器厂 WZZ—1S数字化动旋光仪天津兰力科LK98A微型机电化学分析系统等等外拥X—面探核磁振仪扫描电镜气—质分析仪HPLC—质谱仪等型仪器供
4．技术济指标
实验室开发工艺采新原料制备新催化剂采新工艺反应更温产品收率高中间体产品收率低15产品纯度992参国外市场价格美国公斤580美元实验室合成工艺生产成公斤1800元计算投资360万建立年生产15吨中试生产厂家工业化生产年产值5200万元年利税2700万元济效益十分显著
5：项目工艺路线关键技术
目前典型利奈唑烷合成方法WO 9507071美国发明专利合成方法工艺路线长操作复杂操作条件苛刻原料苄基氯甲酸酯催化剂钯碳价格较高导致生产成高太适合国国情现工艺路线长开发种高效成低工艺路线非常必
项目技术路线：
（1）缩合
（2）原
（3）腈酸酯化（缩合）
（4）环化等
课题解决关键技术：
（1）开发合成路线
（2）制备催化剂确定反应条件
（3）测定影响反应素
（4）确定适合分离方法分析方法
6：项目研究发展状况
2000 年4 月18 日美国FDA 批准Linezolid治疗耐万古霉素粪肠球菌引起菌血症耐甲氧西林金葡菌引起院肺炎综合性皮肤感染青霉素敏感肺炎链球菌相关菌血症Linezolid Pharmacia & Upjohn(P&U)公司研制开发成功全新抗菌药类中第具全新独特抗菌作机理：抑制细菌蛋白质合成早阶段少出现交叉耐药性认种极具床应价值新型抗菌剂历30 年研究开发出新类抗菌药物（R）—N—（3—氟—4—啉苯基）—2—氧—恶唑—5—甲基丁酸酯Linezlid重中间体现阶段种合成方法：啉34—二氟硝基苯原料2—异丙基乙胺催化剂制3—氟—4—啉硝基苯原3—氟—4—啉苯胺3—氟—4—啉苯胺苄基氯甲酸酯—78℃反应生成N—苄甲酸酯基—3—氟—4—啉苯胺然（R）—缩水甘油丁酸酯环化产物述步骤出该路线存着少缺点催化剂价格昂贵合成工艺长反应条件苛刻工业生产时较困难等研究开发合成路线碳酸钠催化剂催化合成3—氟—4—啉硝基苯原成3—氟—4—啉苯胺然光气反应生产3—氟—4—啉苯基异腈酸酯（R）—缩水甘油丁酸酯进行称环化反应生成产物中出该工艺催化剂价格低廉反应条件简单易工业化该工艺具：反应条件更温工艺路线短原料价格低成更低更适合工业化生产该工艺研究具理研究意义具指导工业生产意义
7：项目成熟性性
美国工艺工艺路线长操作复杂操作条件苛刻原料苄基氯甲酸酯催化剂钯碳价格较高致生产成高太适合国国情开发种高效成低工艺路线非常必项目工艺路线：
啉34二氟硝基苯原料反应生成3氟4啉硝基苯3氟4啉硝基苯铁粉原成3氟4啉苯胺然光气酰化3氟4啉苯异腈酸酯3氟4啉苯异腈酸酯（R）缩水甘油丁酸酯环化生成（R）N（3氟4啉苯基）噁唑酮5甲基丁酸酯实验室长期研究表明该合成路线工艺先进方法条件温成低廉
8：项目创新点：
1）新工艺路线中3氟4啉硝基苯制备Na2CO3催化剂Na2CO3价格较低量少反应成降低
2）新工艺路线中3氟4啉硝基苯原Fe催化剂原铁粉作催化剂水供氢剂降低反应成反应铁泥进行处理
3）新工艺路线中改变工艺路线取消原工艺路线中N苄氧羰基3氟4啉基苯胺合成 改成光气酰化3氟4啉苯异腈酸酯（R）缩水甘油丁酸酯环化生成（R）N（3氟4啉苯基）噁唑酮5甲基丁酸酯工艺路线中环合噁唑酮反应条件甲苯回流温度（t800C） 相工艺合成易控制（原工艺环化噁唑酮环780C条件反应）光气氯甲酸苄酯相价格低数十倍
工艺路线中酰氯反应参加反应光气剧毒气体操作定注意安全酰氯反应求水反应产品进步反应时求水防分解
4）新工艺路线中linezolid中间体RN[3(3氟4啉)苯2氧5噁唑酮]甲基丁酸酯丁酸酯必分离提纯直接进行步反应常温条件甲醇钠反应生成白色固态（R）N[3(3氟4啉)苯2氧5噁唑酮]甲醇
5）原工艺路线相工艺路线合成步骤增加步整体反应条件温反应成低新工艺合成路线中反应温 催化剂价格低廉成低
9：项目产品市场竞争力预测
Linezolid具广谱抗菌毒性高度效特点特抗菌物效拟制细菌甲氧西林耐药金葡萄（MRSA）耐青霉素肺炎球菌耐万古霉素肠球菌等良抗菌效果抗生素交叉抵抗作目前止未发现病菌该药耐药性市场潜力巨年药物合成成国外研究热点 Linezolid床试验已国外进行里重点介绍两项开放性较结果入选病分成低剂量（250mg375mgbid）高剂量（375mg600625mgbid）两组
第项试验治疗成社区性肺炎感染效性安全性进行评价112名病中58入选低剂量组54入选高剂量组药物良反应退出病占4静脉少3天口服药均治疗时间7天访中93病认床已治愈中低剂量组治愈87高剂量组治愈率100细菌学肺炎链球菌清率94致病菌清率94中28名病机查访中胸透检查4（14）未变化24（86）症状改善没发现病情恶化关药物良反应：56名低剂量组病54名高剂量组病进行观察结果发生腹泻低剂量组14高剂量组15发生头痛低剂量组14高剂量组15外510病药物良反应：恶心呕吐出汁咽炎眩晕高血压 失眠腹痛力胸痛血板增等
第二项试验治疗成皮肤软组织感染：脓皮病丹毒蜂窝织炎等效性安全性进行评价173名病中127入选低剂量组46入选高剂量组药物良反应退出病占7静脉注射加口服药均治疗时间1014天访中细菌清率100（包括：金葡菌凝固酶阴性链球菌a溶血性链球菌酿脓链球菌乳链球菌等）92低剂量组病认床已治愈高剂量组89关药物良反应：124名低剂量组病45名高剂量组病进行观察结果发生头痛低剂量组15高剂量组11腹泻现象14发生率低剂量组13发生率高剂量组药物良反应：恶心局部疼痛发热消化良等
床试验表明linezolid良应前景
国方面研究未见报道国华北制药厂哈药六厂2003年先购买linezolid生产专利中间体需国外购买国没生产厂家联系方队项目兴趣项目市场前景十分广阔
新工艺整体反应条件温反应成低新工艺合成路线中反应温 催化剂价格低廉成降低国参考价公斤3500元该工艺生产新型抗菌药利奈唑烷初步核成公斤1800元具高竞争力
参考文献：
1 Barbachyn MRBrickner SJHutchinson DkSubstituted Oxazine and Thiazine Oxazolidinone Antimicrobials[P]
WO 07271 1995 –516
2 Ament PW Jamshed NHome JP Linezolidits rold in the treatment of gram positive drug resistant bacterial infections [J] Am Fam Physitive 200265(4)663670
3 Diekema djjones RN Oxazolidinone antibiotics [J ] Lancet 2001 358(9297)19751982
4 Zurenko GE YagiBH Schaadt RD et al In vivo activities of U100592 and U100766 novel oxazolidinone antibacterial agents [ J ] Antim icrob Agents Chem other 1996 40 (4)839845
5 李 眉 新型化学抗菌药物利奈唑烷 中国床药理学杂志 199915（2）：129132
6 少华秦丽君胡华成恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺研究进展 中国新药床杂志200322（5）：313316
7 Fujitt RB Luckenbaugh GW 5Halomethyl3phenyl2oxazolidinones [ P ] US412865419781205
8 Slee AM Wuoaola WA Mcripley RJ et al Oxazolidinones a new class of synthetic antibacterial agent in vitro and in vivo activities of Dup 105 and Dup 721 [ J ] Antimicrob Agents Chemother 198731(11)17911797
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