药物工艺路线的设计和选择
- 1. 第二章药物工艺路线的设计和选择第一节 慨述 第二节 药物工艺路线的设计 第三节 药物工艺路线的评价与选择
- 2. 第一节 慨述 全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
- 3. 理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
- 4. 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
- 5. 第二节 药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。 其意义： 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。
- 6. 药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
- 7. 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
- 8. CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
- 9. 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。 合成子（synthon），合成砌块等概念。 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。
- 10. 1.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。
- 11. 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
- 12. Friedel－Crafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。
- 13. 线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts
- 14. 抗炎药布洛芬（Ibuprofen） 以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道，按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13） 应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
- 15. 2.分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚
- 16. 水合肼还原？
- 17. 例2：肌肉松弛药肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘
- 18. 例3： 抗麻风病药克风敏
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- 20. 3.追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。
- 21. 抗霉菌药益康唑装配，先C-N键，后C－O键，合理
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- 24. 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。
- 25. 止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid)Diels－Alder 反应
- 26. 姜黄素（Curcumin)乙酰丙酮香兰醛Claisen-Schmidt反应
- 27. 4.模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。 如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。
- 28. 因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。查耳酮
- 29. 黄连素（Berberine，2－47)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。 它是模拟巴马汀(Palmatine,2-48)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，Tetrahydropalamatine sulfate, 2-49)的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。
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- 31. 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。二氢巴马汀巴马汀
- 32. 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。
- 33. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。
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- 36. 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。
- 37. 5.光学异构体药物的拆分 分子中具有手征性中心的药物，其立体构型往往是专一的。所谓手性即不对称性。 D L对糖、氨基酸命名比较方便 R S命名规则 1）遵循一定规则，把与手性中心相连的四个原子或原子团（a，b，c，d）确定一个次序，如a>b>c>d。 2）将次序最小的基团（d）指向离开我们的方向（对面），然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团a到b到c，如果是顺时针方向排列，则为R型（右），反之S型（左）。
- 38. 药物手性对映体有四种情况： 1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少见。 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。 4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。 故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对映体上市。
- 39. 因此，在设计这类药物的工艺路线时，必须同时考虑立体化学控制和分拆问题。 1）不对称合成 难度较大 2）拆分 难度相对容易 在制药工业中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分为四种方法： 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法
- 40. 1.外消旋体的一般性质 在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消旋体是由等量的对映体分子组成。 在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。 （＋）分子对（＋）分子的关系 （－）分子对（－）分子的关系 （－）分子对（＋）分子的关系
- 41. 1.1 外消旋混合物 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐0100％50（＋）100500％（－）熔 点0100％50（＋）100500％（－）溶 解 度图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
- 42. 1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。0100％50（＋）100500％（－）熔 点0100％50（＋）100500％（－）溶 解 度图2－3 外消旋化合物的熔点和溶解度示意图
- 43. 1.3 外消旋固体溶液 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。
- 44. 区分方法：加入纯的对映体， 1)熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋混合物； 3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. 外消旋混合物为各自独立存在的对映体，故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆分法。而外消旋混合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进行拆分。
- 45. 2.外消旋体的拆分 1）播种结晶法 又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋混合物的拆分。在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体。 播种结晶法的优点是不需要拆分剂，操作简单，生产周期短，母液可以套用多次，因此收率较高。缺点拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构体的纯度不够高。
- 46. 2）形成非对称异构结晶拆分法 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+).
- 47. 3)微生物或酶作用下的拆分法 它是利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。
- 48. 4）色谱分离 用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。 分子印迹色谱（如基于氢键作用）
- 49. 第三节 药物工艺路线的评价与选择 通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。 一、化学反应类型的选择 如布洛芬的合成路线可有25条之多，每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用：
- 50. 1）Gattermann反应 ArH + Zn(CN)2 + HClZnCl2ArCH= NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch 反应ArH + CO + HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts 反应ArH ＋ COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts 反应ArH + Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO + CH3Cl ＋HCl
- 51. 5)vilsmeier反应6) 三氯乙醛－苯酚反应7）Duff 反应
- 52. 平顶型反应 尖顶型反应最佳反应条件收 率最佳反应条件收 率易操作性
- 53. 二、合成步骤和总收率直线型装配方式 ABA-BCA-B-C等等 由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。汇聚型装配方式A, B, CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J
- 54. ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%总收率47.8％总收率53.1％
- 55. 三、原辅材料供应 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；
- 56. 四、原辅材料更换和合成步骤改变更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。 One－pot reaction
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