研究生学位文开题报告书2015
立
(包括研究意义国外研究现状分析附参考文献出处)
基础研究着重结合国际科学发展趋势述课题科学意义
应基础研究着重结合学科前围绕国民济社会发展中重科技问题述应情景
() 研究意义：
新生坏死性肠结肠炎(nec)新生时期严重威胁生命消化系统急症早产胎龄发病者较nicu患中发病率高达10早产死亡重原床腹胀腹泻黏液血便胆汁样呕吐表现腹部x线片肠壁囊样积气特征肠道病变范围局限广泛回肠累黏膜呈凝固性坏死粘膜层弥漫性出血坏死严重者肠壁全层坏死甚穿孔
目前方法诊断nec根床表现诊断外腹部x线片常辅助检查方法然诊断nec特异度较高早期诊断nec帮助目前关il8il10il1受体拮抗剂等生化指标诊断nec研究缺乏较早期诊断nec血生化指标
tlrnomuria等哺乳动物体发现果蝇toll蛋白相似种蛋白tlr细胞表达
识细胞子种疾病发病机制中起重作目前研究发现tlr参肿瘤肠道免疫性疾病等种疾病发病类体发现tlr家族10成员中tlr4年研究较中tlr4表达皮细胞巨噬细胞中性粒细胞dc
ifabp肠单层柱状皮细胞分泌种分子蛋白质占成熟细胞基质蛋白2肠缺血早期仅黏膜受累时细胞通透性升高导致ifabp释放入血具较器官特异性
研究旨通检测nec患血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白监测nec中动态变化作nec严重程度生化指标辅助诊断nec提供达早期干预目
(二)国外研究现状分析：
1tlr4调导致nec发生机制研究
1)lps结合激活tlr4通髓样分化子88(myd88)赖性非赖性两途径介导炎症子释放中myd88赖性途径介导nfkb活化细胞子产生myd88非赖性途径诱导lps干扰素(ifn)干扰素诱导蛋白10(ip10)基糖皮质激素衰减反应基16(garg16)干扰素调节基1(irg1)表达dc成熟激活游nfkbcjun氨基末端激酶(jnk)促分裂原活化蛋白激酶(mapk)p38信号通路诱导促炎症子白细胞介素1(il1)612肿瘤坏死子α(tnfα)等表达
2)chan等研究发现tlr4激活影响肠道粘膜修复力减少肠道细胞增殖降低皮细胞基底部粘附力减少皮细胞移动受损位置数量关sodhi等研究
证明tlr4通抑制细胞增殖分化作wntβ5信号系统肠道粘膜修复力受损加重nec病理变化
3)新研究表明tlr4仅lps结合诱导炎症反应损伤肠道粘膜导致nec发生许分子蛋白纤维结合蛋白透明质酸硫酸肝素等均激活tlr4外病原菌时tlr4表达增高释放量炎症子发生nec炎症瀑布链式反应发现解释明显感染素引起nec
2细菌产物引起肠皮细胞损伤探讨
血板活化子(paf)nec发生中起重作研究应缺氧低温工喂养细菌感染等方法制成nec动物模型结果发现肠皮paf受体表达增高阻断paf受体表达nec发生率明显降paf表达增高肠壁血通透性增高白细胞游出细胞粘附分子合成增活性氧生成增加损伤肠壁研究表明paf活化肠皮细胞stat磷酯酶a2皮素1合成增加通bax表达诱导肠皮细胞凋亡损伤肠皮细胞破坏细胞问连接引起细菌移位外paf诱导肠皮细胞产生tlr4者活化ikk激活nfxb引起炎症级联反应果敲tlr4nec发生率明显降低说明tlr4nec发生中重作
3沈涤华等研究表明i—fabp作早期肠缺血较理想生物学指标国外学者研究发现nec患血清ifabp水明显升高nce严重程度关
4 thuijls等研究发现重症nec患早期血ifabp水明显升高床出
现轻度腹胀便隐血阳性怀疑nec时血尿i—fabp水发展成重症nec患
会明显高诊断疾病病情稳定neci期⑵诘幕级
参考文献
1 hans van goudoever陈超张蓉新生坏死性肠结肠炎热点问题中国循证科杂志 xx06(5)
2 邹静静陈运彬toll样受体新生坏死性肠结肠炎中表达作中国新生科杂志 xx27(5)
3 李志杰刘靖华姜勇toll样受体发现研究进展中国危重病急救医学xx15694697
4 viriyakosol stobias pskitchens rlet almd2 binds to bacterial lipopolysaccharidej biol chemxx2763804438051
5 johnson gb bruun gjkodaira yet alreceptormediated monitoring of tissue wellbeing via detection of soluble heparin sulfate by tolllike receptor4j immunolxx16852335239
6 gribar scsodhi cprichardson wmet alreciprocal expression and signalingof tlr4 and tlr9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitisj immunolxx182636646
7 冯杰雄美国新生坏死性肠结肠炎研究现状中华外科杂志xx27(7)
8 沈涤华施诚仁吴燕等肠脂肪酸结合蛋白(ifabp)肠缺血早期诊断意义[j]中华外科杂志xx25(2)：176—179
(续页)
二研究方案
1研究目标研究容拟解决关键问题
nec分三期：
期疑病例非特异性症状时患体温稳定嗜睡呼吸暂停胃肠道症状包括吃奶差胃潴留呕吐轻微腹胀腹部x线片正常肠扩张
二期确诊病例
三期重症病例死亡率高
研究目标：
通检测血清tlr4肠型脂肪酸结合蛋白(ifabp)水探寻两者早期诊断新生坏死性肠结肠炎(nec)中价值
研究容：
o 实验分组
实验组：二组
早期nec组：nec期患
晚期nec组：nec二期患nec三期患
组：正常新生
选病例均早产
o 组研究象均空腹采血(时机：纳入实验组24时)
o 组出生1—5 d抽血检查
o 标：含热原毒素试室温血液然凝固1020分钟离心20分钟左右(xx3000转分)仔细收集清保存程中出现沉淀应次离心
o elisa方法测定血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水
o 试剂盒：海裕生物科技限公司生产toll样受体4(tlr4)elisa试剂盒ifabp试剂盒
检测结果观察实验组中期患tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水组进行较
拟解决关键问题：
通研究观察早期nec组晚期nec组tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水期间tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水否存差异
2拟采取研究方法技术路线实验方案行性分析
研究方法：
采病例研究方法分析tlr4肠型脂肪酸结合蛋白nec患血清中浓度变化探讨二者nec关系
统计学分析：
o 采spssl60统计软件
o 正态分布计量资料采数均数±标准差表示 组间较采单项方差分析两两较应lsd法
o 非正态分布计量资料采中位数(四分位间距)(m(q))表示组间较采秩检验
o 计数资料采构成表示统计学分析采χ2检验fisher精确检验
o 血清tlr4肠型脂肪酸结合蛋白(ifabp)水nec严重程度相关性分析采spearman相关分析
o p<005表示差异统计学意义
技术路线：
选取合适实验组组→采集血标→进行试验→整理数→数统计分析
→撰写文
3 课题创新处
通研究探索性发现早期诊断nec较敏感生化指标诊断提供
4研究计划预测进展
xx年6月xx年2月阅读文献证课题行性报医院伦理委员会通
xx年2月xx年2月标采集
xx年3月试验阶段
xx年3月xx年5月完成科研文
4 预期研究成果
nec患血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水严重程度呈正相关
三研究基础
1课题关前期研究工作积累已取研究工作成绩
1)事新生科工作nec较常见病例易
2)前期已采集量血标
3)已阅读量相关文献研究工作基础
2已具备实验条件尚缺少实验条件拟解决途径(包括利国家重点实验室部门开放实验室计划落实情况)
1)血标易采集
2)试验条件已达
3)试剂盒易购买
4)试验条件已达
3期已发表课题关著目录
1陆妹 朱瑜 刘登礼 陆亚东 •新生坏死性肠结肠炎危险素床分析•中国新生科杂志•
xx•27(6) •382
2李粹 雪云 蔡文仙 牛峰海•细胞子肠脂肪酸结合蛋白新生坏死性肠结肠炎早期诊断中价值探讨•山东医药•xx•53(14)•50
3秦嘉丽 韦红 李禄全 王佚•血清肠型脂肪酸结合蛋白诊断新生坏死性肠结肠炎中意义•
中华外科杂志•xx•34(8)•590
4许笑南 少茹 郑曼利 •新生坏死性肠结肠炎期危险素差异分析•中华实科床杂志•xx•28(19) •1483
*文：作者•题目•刊名•年份•卷(期)•页码
专著：作者•书名•出版者•年份四费预算
支出科目 金额
(万元) 计算根理
1合计
注预算支出科目列序填写：1科研业务费2实验材料费3仪器设备费4 协作费 5 研究组织实施费
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立
(包括研究意义国外研究现状分析附参考文献出处)
基础研究着重结合国际科学发展趋势述课题科学意义
应基础研究着重结合学科前围绕国民济社会发展中重科技问题述应情景
() 研究意义：
新生坏死性肠结肠炎(nec)新生时期严重威胁生命消化系统急症早产胎龄发病者较nicu患中发病率高达10早产死亡重原床腹胀腹泻黏液血便胆汁样呕吐表现腹部x线片肠壁囊样积气特征肠道病变范围局限广泛回肠累黏膜呈凝固性坏死粘膜层弥漫性出血坏死严重者肠壁全层坏死甚穿孔
目前方法诊断nec根床表现诊断外腹部x线片常辅助检查方法然诊断nec特异度较高早期诊断nec帮助目前关il8il10il1受体拮抗剂等生化指标诊断nec研究缺乏较早期诊断nec血生化指标
tlrnomuria等哺乳动物体发现果蝇toll蛋白相似种蛋白tlr细胞表达
识细胞子种疾病发病机制中起重作目前研究发现tlr参肿瘤肠道免疫性疾病等种疾病发病类体发现tlr家族10成员中tlr4年研究较中tlr4表达皮细胞巨噬细胞中性粒细胞dc
ifabp肠单层柱状皮细胞分泌种分子蛋白质占成熟细胞基质蛋白2肠缺血早期仅黏膜受累时细胞通透性升高导致ifabp释放入血具较器官特异性
研究旨通检测nec患血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白监测nec中动态变化作nec严重程度生化指标辅助诊断nec提供达早期干预目
(二)国外研究现状分析：
1tlr4调导致nec发生机制研究
1)lps结合激活tlr4通髓样分化子88(myd88)赖性非赖性两途径介导炎症子释放中myd88赖性途径介导nfkb活化细胞子产生myd88非赖性途径诱导lps干扰素(ifn)干扰素诱导蛋白10(ip10)基糖皮质激素衰减反应基16(garg16)干扰素调节基1(irg1)表达dc成熟激活游nfkbcjun氨基末端激酶(jnk)促分裂原活化蛋白激酶(mapk)p38信号通路诱导促炎症子白细胞介素1(il1)612肿瘤坏死子α(tnfα)等表达
2)chan等研究发现tlr4激活影响肠道粘膜修复力减少肠道细胞增殖降低皮细胞基底部粘附力减少皮细胞移动受损位置数量关sodhi等研究
证明tlr4通抑制细胞增殖分化作wntβ5信号系统肠道粘膜修复力受损加重nec病理变化
3)新研究表明tlr4仅lps结合诱导炎症反应损伤肠道粘膜导致nec发生许分子蛋白纤维结合蛋白透明质酸硫酸肝素等均激活tlr4外病原菌时tlr4表达增高释放量炎症子发生nec炎症瀑布链式反应发现解释明显感染素引起nec
2细菌产物引起肠皮细胞损伤探讨
血板活化子(paf)nec发生中起重作研究应缺氧低温工喂养细菌感染等方法制成nec动物模型结果发现肠皮paf受体表达增高阻断paf受体表达nec发生率明显降paf表达增高肠壁血通透性增高白细胞游出细胞粘附分子合成增活性氧生成增加损伤肠壁研究表明paf活化肠皮细胞stat磷酯酶a2皮素1合成增加通bax表达诱导肠皮细胞凋亡损伤肠皮细胞破坏细胞问连接引起细菌移位外paf诱导肠皮细胞产生tlr4者活化ikk激活nfxb引起炎症级联反应果敲tlr4nec发生率明显降低说明tlr4nec发生中重作
3沈涤华等研究表明i—fabp作早期肠缺血较理想生物学指标国外学者研究发现nec患血清ifabp水明显升高nce严重程度关
4 thuijls等研究发现重症nec患早期血ifabp水明显升高床出
现轻度腹胀便隐血阳性怀疑nec时血尿i—fabp水发展成重症nec患
会明显高诊断疾病病情稳定neci期⑵诘幕级
参考文献
1 hans van goudoever陈超张蓉新生坏死性肠结肠炎热点问题中国循证科杂志 xx06(5)
2 邹静静陈运彬toll样受体新生坏死性肠结肠炎中表达作中国新生科杂志 xx27(5)
3 李志杰刘靖华姜勇toll样受体发现研究进展中国危重病急救医学xx15694697
4 viriyakosol stobias pskitchens rlet almd2 binds to bacterial lipopolysaccharidej biol chemxx2763804438051
5 johnson gb bruun gjkodaira yet alreceptormediated monitoring of tissue wellbeing via detection of soluble heparin sulfate by tolllike receptor4j immunolxx16852335239
6 gribar scsodhi cprichardson wmet alreciprocal expression and signalingof tlr4 and tlr9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitisj immunolxx182636646
7 冯杰雄美国新生坏死性肠结肠炎研究现状中华外科杂志xx27(7)
8 沈涤华施诚仁吴燕等肠脂肪酸结合蛋白(ifabp)肠缺血早期诊断意义[j]中华外科杂志xx25(2)：176—179
(续页)
二研究方案
1研究目标研究容拟解决关键问题
nec分三期：
期疑病例非特异性症状时患体温稳定嗜睡呼吸暂停胃肠道症状包括吃奶差胃潴留呕吐轻微腹胀腹部x线片正常肠扩张
二期确诊病例
三期重症病例死亡率高
研究目标：
通检测血清tlr4肠型脂肪酸结合蛋白(ifabp)水探寻两者早期诊断新生坏死性肠结肠炎(nec)中价值
研究容：
o 实验分组
实验组：二组
早期nec组：nec期患
晚期nec组：nec二期患nec三期患
组：正常新生
选病例均早产
o 组研究象均空腹采血(时机：纳入实验组24时)
o 组出生1—5 d抽血检查
o 标：含热原毒素试室温血液然凝固1020分钟离心20分钟左右(xx3000转分)仔细收集清保存程中出现沉淀应次离心
o elisa方法测定血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水
o 试剂盒：海裕生物科技限公司生产toll样受体4(tlr4)elisa试剂盒ifabp试剂盒
检测结果观察实验组中期患tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水组进行较
拟解决关键问题：
通研究观察早期nec组晚期nec组tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水期间tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水否存差异
2拟采取研究方法技术路线实验方案行性分析
研究方法：
采病例研究方法分析tlr4肠型脂肪酸结合蛋白nec患血清中浓度变化探讨二者nec关系
统计学分析：
o 采spssl60统计软件
o 正态分布计量资料采数均数±标准差表示 组间较采单项方差分析两两较应lsd法
o 非正态分布计量资料采中位数(四分位间距)(m(q))表示组间较采秩检验
o 计数资料采构成表示统计学分析采χ2检验fisher精确检验
o 血清tlr4肠型脂肪酸结合蛋白(ifabp)水nec严重程度相关性分析采spearman相关分析
o p<005表示差异统计学意义
技术路线：
选取合适实验组组→采集血标→进行试验→整理数→数统计分析
→撰写文
3 课题创新处
通研究探索性发现早期诊断nec较敏感生化指标诊断提供
4研究计划预测进展
xx年6月xx年2月阅读文献证课题行性报医院伦理委员会通
xx年2月xx年2月标采集
xx年3月试验阶段
xx年3月xx年5月完成科研文
4 预期研究成果
nec患血清中tlr4肠型脂肪酸结合蛋白水严重程度呈正相关
三研究基础
1课题关前期研究工作积累已取研究工作成绩
1)事新生科工作nec较常见病例易
2)前期已采集量血标
3)已阅读量相关文献研究工作基础
2已具备实验条件尚缺少实验条件拟解决途径(包括利国家重点实验室部门开放实验室计划落实情况)
1)血标易采集
2)试验条件已达
3)试剂盒易购买
4)试验条件已达
3期已发表课题关著目录
1陆妹 朱瑜 刘登礼 陆亚东 •新生坏死性肠结肠炎危险素床分析•中国新生科杂志•
xx•27(6) •382
2李粹 雪云 蔡文仙 牛峰海•细胞子肠脂肪酸结合蛋白新生坏死性肠结肠炎早期诊断中价值探讨•山东医药•xx•53(14)•50
3秦嘉丽 韦红 李禄全 王佚•血清肠型脂肪酸结合蛋白诊断新生坏死性肠结肠炎中意义•
中华外科杂志•xx•34(8)•590
4许笑南 少茹 郑曼利 •新生坏死性肠结肠炎期危险素差异分析•中华实科床杂志•xx•28(19) •1483
*文：作者•题目•刊名•年份•卷(期)•页码
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