• 1. 28章 抗心绞痛药 chapter28 Antianginal drugs河北医科大学药理教研室
    • 2. 2本章教学目标掌握硝酸甘油抗心绞痛的药理作用、临床应用、不良反应,熟悉其抗心绞痛作用的分子机制。 熟悉β-受体阻断剂抗心绞痛的药理作用及临床应用 熟悉钙通道拮抗剂抗心绞痛的药理作用及临床应用 了解其他类型抗心绞痛药物的作用特点
    • 3. 3一、概 述什么是心绞痛(angina pectoris) 冠状动脉(coronary artery)供血不足,引起心肌急剧、暂时缺血和缺氧的综合征。 典型表现: 发作时胸骨后紧缩及压榨样疼痛,并向左上肢放射。 发作原因 (本质是心肌氧的供需平衡失调) 心肌急剧或暂时缺血、缺氧(主因:Atherosclerosis) 乳酸、丙酮酸、磷酸等代谢产物堆积(疼痛)
    • 4. 心绞痛的牵涉痛(referred pain)
    • 5. 5二、病理改变1、正常解剖结构及功能特点 冠状动脉起于主动脉根部,分左右两支,行于心脏表面。 正常情况下,它对血液的阻力很小。从心外膜进入心壁的血管,一类呈丛状分散支配心室壁的外、中层心肌(丛支);一类垂直进入室壁直达心内膜下(穿支),直径几乎不减,并在心内膜下与其它穿支构成弓状网络,然后再分出微动脉和毛细血管。丛支和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细血管网,供给心肌血液。 冠状动脉在心肌内行走,显然会受制于心肌收缩挤压的影响。心脏收缩时,血液不易通过,只有当其舒张时,心脏方能得到足够的血流,这是冠状动脉供血的特点。 左旋支 Left circumflex artery右冠状动脉 Right coronoary artery左前降支 Left anterior descending artery
    • 6. 6三、病理改变 2、冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄,造成供应心肌的血流不足,即心肌缺血。心肌缺血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定性心绞痛与粥样硬化迅速发展,斑块破裂+痉挛+血栓形成+血小板激活有关。
    • 7. 7四、心绞痛发生的病理生理机制心肌 收缩力心率心室壁 肌张力左心室 压力心室容积心肌耗氧心肌供氧缺血动静脉 氧分压差心肌组织血 流分布状态冠脉血流主动脉 压力冠状血管 阻力
    • 8. 8心肌耗氧量的估算方法三项乘积法: 收缩压×心率×左心室射血时间 二项乘积法: 收缩压×心率
    • 9. 9WHO分型(两型) 劳力性(angina pectoris of effort) 稳定型:病情稳定,且病程1各月以上 初发型:病程在1个月以内 恶化型:有心绞痛史,近1月内突然出现频繁、持续久、疼痛重的心绞痛,可发展为心梗 自发性(spontaneous angina pectoris) 卧位型:卧位、安静状态下引起心绞痛发作 变异性心绞痛 中间综合症:胸痛介于心绞痛和心梗之间, 梗塞后综合症:急性心梗一个月后又反复发作心绞痛, 二、心绞痛临床分类劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发;经休息或舌下含化硝酸甘油后,疼痛常迅速消失。主要由冠状动脉粥样硬化引起。胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳力性心绞痛相比,其疼痛一般持续时间较长程度较重,并且不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检查改变。心电图常出现暂时的ST段压低或T波改变。它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。
    • 10. 10二、心绞痛临床分类临床常用分类 稳定型: 不稳定型: 变异型:劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发,主要由冠状动脉粥样硬化固定狭窄引起。是介于稳定与急性心梗之间的一种状态,常由冠状动脉内斑块破溃、血小板聚集和血栓形成引起。继发于大血管痉挛,特征是在安静时发作,与劳累和精神紧张无关,并伴有ST段抬高的一种特殊类型,可导致急性心梗、严重心律失常和猝死。
    • 11. 11抗心绞痛药的治疗基础1、 增加冠状动脉(缺血区心肌的)供血 舒张冠脉,解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。 2、 降低心肌耗氧量 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。 3、 抗血小板聚集和血栓形成。
    • 12. 12五、临床常用药物按作用机制分为三类: 硝酸酯类 β-肾上腺素受体阻断药 钙通道阻滞药
    • 13. 13 第一节 硝酸酯类(nitrate esters)硝酸酯类包括 硝酸甘油(nitroglycerin) 硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate) 单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate) 戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate)
    • 14. 14硝酸甘油 nitroglycerin 【化学结构】硝酸多元酯,1846年合成,1879年用于治疗心绞痛 。
    • 15. 15硝酸甘油松弛血管平滑肌的分子机制1998年诺贝尔医学生理学得主费里德·穆拉德 路易斯·伊格纳罗
    • 16. 16【体内过程】口服:首过效应明显,生物利用度<10%; 舌下含服:避免“首关效应”,生物利用度80%,1~2分钟起效,持续20-30分。 皮肤吸收:避免“首关效应”(2%硝酸甘油软膏或贴膜剂),维持时间长,可预防发作。 肝脏代谢,代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。
    • 17. 17【药理作用与机制】作用:松弛平滑肌,尤其是血管平滑肌,扩张冠状血管和体循环血管,这是防治心绞痛的药理基础。 作用机制: 硝酸甘油扩血管机制 抗心绞痛机制
    • 18. 181、扩血管机制硝酸甘油NO鸟苷酸环化酶 Fe2+GTPcGMP↑cGMP依赖性蛋白激酶内钙释放↓、外钙内流↓→[Ca2+]i↓平滑肌舒张同时抑制血小板聚集黏附,抗血栓形成,有利于心绞痛治疗。谷胱甘肽转移酶
    • 19. 192、抗心绞痛机制1)降低心肌耗氧量 治疗量可扩张容量血管(大静脉),回心血量↓,心脏前负荷↓,室壁张力↓ ,耗氧↓ 。 较大剂量舒张阻力血管(动脉),心脏后负荷↓。 缺点:大剂量时,动脉血压下降反射性兴奋交感神经,使心肌收缩力↑,心率↑,心肌耗氧量↑ 。
    • 20. 202) 扩张冠状动脉,增加缺血区血液灌注 扩张心外膜输送血管 3)降低左室充盈压,增加心内膜供血,改善左室顺应性 4) 保护缺血的心肌细胞,减轻缺血性损伤心内膜下血管因系垂直贯穿心壁,易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时,室内压增高,易造成内膜下缺血。 硝酸甘油扩张静脉和动脉,使左室舒张末压力、容积降低,有利于血液从外膜流向心内膜缺血区。2、抗心绞痛机制选择性扩张心外膜较大血管,对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态(腺苷等代谢物堆积),大血管阻力下降后,有利于血液流向缺血区。硝酸甘油释放NO,促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肽等生成释放
    • 21. 21心肌局部缺血时给硝酸甘油后输送血管阻力血管侧枝血管冠脉窃血现象
    • 22. 心外膜 心内膜正常硝酸甘油 Nitroglycerin27
    • 23. 非缺血区缺氧 代谢产物堆积 血管扩张缺血区病态硝酸甘油 Nitroglycerin28
    • 24. 缺血区缺血区缺血区非缺血区NTG2.NTG降低大血管阻力3.扩张侧支血管药后阻力》》硝酸甘油 Nitroglycerin29
    • 25. 25☆ 【临床应用】治疗心绞痛:预防和缓解各类心绞痛。 缓解急性发作:硝酸甘油舌下含服、气雾吸入或口颊片;对发作频繁的重症心绞痛患者,首选硝酸甘油静脉滴注,症状减轻后改为含服; 预防发作时,选用硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯口服,也可选用硝酸甘油贴剂,戊四硝酯含片。 治疗急性心肌梗塞: 降低心肌耗氧量,增加缺血区的供血,抑制血小板聚集和粘附,缩小梗塞范围。血压过低者慎用。 治疗心衰: 降低前后负荷(见抗心衰药物)
    • 26. 26【不良反应及耐受性】血管扩张反应 最常见:面红(皮肤血管扩张)、反射性心率加快(合用β阻断剂)、搏动性头痛(脑膜血管舒张)等。颅脑外伤,颅内出血者禁用。 高铁血红蛋白血症: 硝酸盐→亚硝酸盐(强氧化性),Fe2+→Fe3+ (用美蓝对抗) 耐受性: 连续服用2~3周可出现耐受性(与体内还原性巯基耗竭有关),停药1-2周可消失。
    • 27. 27耐受机制: 血管耐受机制:血管内硝酸酯受体巯基被耗竭。 非血管机制(伪耐受):鸟苷酸环化酶活性受损,及扩血管后反射性交感和RAAS系统激活,也可使其作用减弱而出现耐受性。 克服耐受性的方法: 1. 间歇给药,减少给药次数,间歇期换药维持。 2.补充含巯基的药物,如卡托普利、甲硫氨酸、半胱氨酸等。耐受机制及预防
    • 28. 28硝酸异山梨酯(消心痛): 长效,作用弱但持久,用于预防 单硝基异山梨酯: 消心痛代谢物,无首过消除,生物利用度高 戊四硝酯: 长效,作用较弱,起效较慢,作用维持时间长。其它硝酸酯类药物
    • 29. 29二、 β受体阻断药种类繁多、作用广泛、抗心绞痛一线药物 抗心绞痛国内临床常用药物 普萘洛尔(propranolol) 多用 吲哚洛尔(pindolol) 噻马洛尔(timolol) 美托洛尔(metoprolol) 醋丁洛尔(acebutolol)
    • 30. 30【抗心绞痛作用机制】1、减慢心率、降低心肌耗氧量(主要机制) 心绞痛发作时常伴有交感活性增强。 ①阻滞心脏的1-受体,心率↓心肌收缩性↓心肌耗氧量↓。 ② 心肌收缩力↓,心室容积↑,射血时间↑,心肌耗氧量↑。 总的结果:降低心肌耗氧量。 2、增加缺血区血液供应 减慢心率,舒张期相对延长,冠脉灌注时间延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区; 降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉,促使血液流向已代偿性扩张的缺血区,增加缺血区血流量; 此外,增加侧支循环,增加缺血区血流灌注量。 3、改善心肌代谢情况:抑制脂肪分解,降低血中游离脂肪酸;增加对糖的利用,降低心肌耗氧量
    • 31. 31【临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛,可减少发作次数;尤其适用于伴有心律失常及高血压者。也可与硝酸甘油合用,协同、互补。 不适用于变异性心绞痛。 对心肌梗塞也有效,能减小梗塞范围,慎用,抑制心肌收缩力。 注意事项:用药做到个体化,从小剂量开始给药,停药时应逐渐减量,避免突然停药诱发和加重心绞痛。
    • 32. 32 与硝酸甘油合用治疗心绞痛,可获得协同治疗效果,取长补短,减少不良反应。 协同: 减少心肌耗氧量,改善缺血区血流供应。 互补:硝酸甘油降低血压反射兴奋交感引起的心率加快、心肌收缩力加强被普萘洛尔取消;普萘洛尔抑制心脏所致的心室容积增大被硝酸甘油对抗。 普萘洛尔与硝酸酯类作用结果比较 心收缩力 心室容积 射血时间 心率 硝酸酯类 ↑ ↓ ↓ ↑ 普萘洛尔 ↓ ↑ ↑ ↓合用硝酸酯类
    • 33. 33常用药物: 普萘洛尔(心得安): 阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(倍他洛克): 选择性β1-受体阻滞剂。 注意事项: ①心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞者,禁用β-受体阻滞剂; ②支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者,慎或禁用; ③避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常。 ④血脂异常慎用。
    • 34. 34三、钙拮抗药常用的钙拮抗药 硝苯地平(nifedipine,心痛定) 维拉帕米(verapamil) 地尔硫卓(diltiazem) 哌克昔林(perhexiline) 普尼拉明(prenylamine) 是70年代以来防治心绞痛的另一类一线药物,可单独应用,也可与硝酸酯类或β受体阻断药合用。
    • 35. 35【抗心绞痛作用机制】降低心肌耗氧量 1)扩血管:减轻后负荷,降低心肌耗氧量。 2)心肌收缩力减弱;心率减慢:阻断心肌细胞Ca2+通道,抑制NA释放,使心肌耗氧量降低。 增加缺血心肌的血流供应 1)舒张冠脉血管,尤其是痉挛状态的,增加冠脉流量; 2)促进侧支循环。 保护心肌细胞 减轻“Ca2+超载”。 抑制血小板黏附和聚集。
    • 36. 361、对变异型心绞痛最有效,也可用于稳定型和不稳定型心绞痛的治疗。 适用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者。或伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者。 2、心律失常、高血压、肺动脉高压症等疾病的治疗【临床应用】
    • 37. 37【临床应用】硝苯地平:对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效,也可用于稳定型及不稳定型心绞痛,与-受体阻断药合用有协同作用。 维拉帕米:对变异型和稳定型心绞痛都有较好疗效,可解除冠脉痉挛,但与-受体阻断药合用应非常慎重(抑制心脏作用强,引起心衰)。 地尔硫卓:变异型心绞痛,不稳定型和稳定型心绞痛都可应用,可减慢心率。
    • 38. 38第四节 其他抗心绞痛药一些新型抗心绞痛药物: 扩血管药物: 尼可地尔:可促K通道开放,扩血管 吗多明:钙拮抗剂,扩张静脉作用强,各型适用。 ACEI:血管保护作用,抗粥样硬化,抗血小板聚集。适度降压也可减少发作次数。 抗血栓药物: 阿司匹林、肝素等
    • 39. 39药物缓解心绞痛的途径是 A、舒张冠状动脉 B、促进侧支循环的形成 C、降低前后负荷 D、减弱心肌收缩力 E、A+B+C+D
    • 40. 40阵发性室上性心动过速合并变异性心绞痛宜选择哪个药物治疗? A. 维拉帕米 B. 普萘洛尔C. 硝酸甘油 D.硝苯地平 E. 利多卡因 变异性心绞痛选哪类药物最佳? A. 钙通道阻滞药 B. β-受体阻断药 C. 血管扩张药 D. α受体阻断药 E. 硝酸酯类
    • 41. 41硝酸甘油适用于 A、稳定型心绞痛 B、不稳定型心绞痛 C、变异型心绞痛 D、各型心绞痛 E、心律失常
    • 42. 42简述常用抗心绞痛药物的分类及其代表药物。 临床上用于治疗心绞痛的常用药物有三类: ①硝酸酯类:硝酸甘油(硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、)。(2分) ②β受体阻断药:普萘洛尔(2分) ③钙通道阻滞药:硝苯地平(维拉帕米、地尔硫卓)。(2分)