• 1. 免疫学医学免疫学Medical Immunology
    • 2. 免疫有关内容的回顾免疫(immunity)? 免疫是指机体免疫系统识别“自身” 与“非己” 成分,并通过免疫应答,对自身成分产生耐受,对非己成分产生清除的一种生理反应。免疫学
    • 3. 免疫系统的功能ESNS生理 稳定IS免疫系统(IS)与神经系统(NS)和内分泌系统(ES)共同参与机体生理 功能平衡的调控。 免疫防御(immune defense) 免疫监视(immune surveillance) 免疫稳定(immune homeostasis) (免疫耐受与免疫调节)
    • 4. 免疫学?免疫学 免疫学(immunology)是研究免疫系统的组织、细胞、分子、结构与功能, 免疫应答发生、发展的规律, 免疫应答及其产物产生的生理、病理机制,以及免疫学在疾病预防、诊断、治疗上应用的一门学科。
    • 5. 免疫学的发展及简史人为分4个阶段经验免疫学 经典免疫学(科学免疫学) 近代免疫学 现代免疫学免疫学
    • 6. 1.经验免疫学时期-对免疫现象的启蒙认识明朝公元16世纪70年代接种“人痘”-预防天花 公元18世纪后叶Jenner种牛痘(1798)-预防天花从预防天花开始天花发病过程7天3天5天Jenner种牛痘
    • 7. 2、科学免疫时期Koch 1843-1910Pasteur 1822-1895 科学免疫的兴起-病原体的发现与疫苗的制备及使用 1876年后-- 1890年间, Pasteur、koch 对多种病原体的不断发现、观察与研究--- 促进了多种疫苗制备和应用----预防传染病---感染与免疫
    • 8. (本页无文本内容)
    • 9. 3、近代免疫学时期1)免疫耐受学说的提出- Owen (1945) 2)克隆选择学说的提出-Burnet(1957) 3)抗体结构的阐明-英国Porter和美国Edelman (1957) 4)杂交瘤技术与单克隆抗体 -Kohler和Milstein (1975)PorterEdelmanOwenGeoreges KohlerCesar Milstein
    • 10. 4、现代免疫学时期---免疫学研究热点和成果有: 1、Ab及 Ag识别受体多样性的产生 2、免疫细胞信号转导途经的发现 3、细胞凋亡(apoptosis)途经的发现 4、造血与免疫及相关疾病 5、 MHC、CD分子发现和功能研究 6、 各类细胞因子及受体的研究与应用 7、基因工程抗体的制备与应用等20世纪80年代至今BNKTh/TcMφ
    • 11. 21世纪免疫学的研究已进入后基因组时代,它将结合分子生物学技术,以分子、细胞、器官及整体调节为基础,研究生命中的 生、老、病、死等基本问题。21世纪的免疫学骨髓/胸腺年轻小鼠 移植 恢复青春活力延长寿命老年鼠 免疫学已属生命学科的前沿学科。
    • 12. 免疫学的研究 起始于抗感染免疫为主, 现已广泛渗透到医学科学 的各个领域,发展为众多分 支的生物学科。 (研究内容远超抗感染免疫范畴) 免 疫 生理学免疫病理学免疫诊 断学等免疫药理学免疫遗传学血液免疫学肿瘤免疫学神经免疫学移植免疫学生殖免疫学老年免疫学内分泌免疫学免疫风湿病学心理免疫学
    • 13. 免疫学在生命科学中的地位
    • 14. (一)免疫学在医学应用中的地位预防疾病诊断疾病治疗疾病生理调节特异性强 (Ag-Ab) 敏感性高(免疫标记)特异作用(抗毒素)、 导向作用(生物导弹)针对性强(疫苗接种)扶正与抑制作用 (细胞因子、免疫抑制剂)
    • 15. 传染病最终控制和消灭该类疾病的方法是研究制备低毒或无毒、而且有效的高效疫苗。 攻关病种: 传染性肝炎(乙肝)、 AIDS、 SARS、 禽流感 结核等
    • 16. 恶性肿瘤1、各种个体化治疗性瘤苗的研制与应用: 2、Ab生物导向药物治疗----“生物导弹”: 抗瘤化疗导向:抗瘤McAb——化学药物 抗瘤放疗导向: 抗瘤McAb——放射元素 抗瘤毒素导向:抗瘤McAb——毒素3、过继免疫治疗------如:TIL、CTL4、CK的治疗:TNF的直接杀瘤效应 提高免疫功能的CK三扶佐放、化疗 探索的问题: 1)逃避免疫监视机制/机体耐受肿瘤生长原因 2)打破耐受肿瘤生长的对策
    • 17. 器官移植与排斥需要研究和解决的问题: 研究建立快速易行的组织配型方法 抗排斥措施与免疫抑制 免疫抑制副作用的对策 移植物耐受诱导探索 自体定向干细胞的诱导与组织器官再造移植
    • 18. 自身免疫病 免疫治疗与探索的问题 1)研究清除自身免疫活性细胞方法 2)建立恢复自身耐受的技术 3)免疫抑制措施与副作用的解决 4)免疫调节剂的正确应用Ta自身Ag活化的T细胞TaOX40OX40 用anti-OX40免疫毒素 治疗自身免疫病的优点 1)无需要追究引起AID的自身Ag的种类。 2)可以自身Ag 活化的特异性T细胞为靶点, 进行清除。 3)避免了从复杂的体内鉴定自身抗原的问题。 从理论上讲,只在复发时给药,而不必每 天或长期给药。
    • 19. 血液病 发病机制涉及免疫系统异常的问题 疾病后果累及免疫功能障碍的问题 免疫学技术在血液病诊断上的问题 免疫学措施在血液病治疗上的问题 集落刺激因子与造血调控的问题 骨髓移植、造血干细胞移植需解决的问题等
    • 20. 优生优育生殖系统的免疫功能探索 男性不育的免疫学因素 女性不育的免疫学因素 习惯性流产的免疫学因素 免疫干预与优生优育的研究
    • 21. (二)在其它生物学科中的地位在生物制药中 细胞工程抗体 基因工程抗体 基因工程疫苗 重组核酸疫苗 重组细胞因子 免疫导向药物形成了高新生 物技术产业
    • 22. 免疫学未来 可能会做出较大贡献方面传染病的消灭与控制 恶性肿瘤的征服 组织器官移植存活 免疫性疾病的防治 疾病的特异性诊断 生育的优化和控制 延缓人体的衰老 开发生物制药社 会 效 益 经 济 效 益20世纪获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家有23位
    • 23. 重温免疫学的意义在医学界,免疫学基础与临床各个学科之间的认识仍然是永无止境。因此,进一步复习免疫学基础理论知识,把握基础与临床免疫学研究发展趋势,开拓新的诊治与预防措施,仍然十分必要。 免疫学过去--现在--未来的研究成果 必将推动着医学生命科学的全面发展
    • 24. 免疫系统第1章
    • 25. 免疫系统的组成免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子:淋巴细胞、单核吞噬细胞 、粒 细胞、 APC、肥大、红细胞等:抗原受体/抗体、MHC、细胞因 子、白细胞分化抗原、粘附分 子、补体等:淋巴器官及相关淋巴组织, 分中枢和外周免疫器官
    • 26. 中枢器官外周器官
    • 27. (初级淋巴器官)各类免疫细胞产生、分化、成熟的场所胸腺(thymus) 骨髓(Bone marrow)、腔上囊(禽类) 第一节 中枢免疫器官
    • 28. 大小和结构随年龄不同而有明显差别 新生儿约20-25g, 青春期达30-40g 随后随年龄增长而退化,老年期约6g左右一. 胸腺(Thymus)
    • 29. (一)胸腺的组织结构
    • 30. 胸 腺 (HE,×40)皮质髓质小叶间隔胸 腺小体胸 腺小体
    • 31. (二)胸腺细胞和胸腺微环境1. 胸腺内的细胞组成----- (1)胸腺细胞: 骨髓来源的Pre-T细胞, 根据不同分化介段CD4和CD8的表达分为: CD4-CD8-双阴性T细胞(double-negative ,DN ) CD4+CD8+双阳性T细胞(double-positive ,DP) CD4+或CD8+单阳性T细胞(single-positive ,SP)胸腺细胞 胸腺基质细胞(TSC):
    • 32. 胸腺细胞不同分化介段骨髓来源的--- Pro-T (CD2-CD3-CD4-CD8- ) TCR-阳性选择和阴性选择胸腺被膜下胸腺皮质胸腺皮髓交界处胸腺髓质CD2+CD3+CD4+CD8-CD2+CD3+CD4-CD8+SP:(SP)CD8+者TCR  + 50%CD4+者TCR  + 99%离开胸腺CD2+CD3+CD4+CD8+DP: TCR- 50% TCR TCR  + 50% TCR  +极少Pre-T(CD2+CD3+CD4-CD8- )DN: TCR- 80% TCR TCR  + 10% TCR  + 10%成熟T细胞
    • 33. (2) 胸腺基质细胞(thymic stromal cell, TSC):胸腺上皮细胞(TEC) Mφ、 树突状细胞(DC) 扶育细胞(nurse cell)TEC在胸腺中以三维立体 交联构成网状支架结构,为 为胸腺细胞提供了最大的接 触面,使其与TEC表面的 MHC分子和自身抗原充分 接触,完成阳性选择和阴性 选择
    • 34. 2、胸腺微环境TSC 细胞因子 胸腺肽类分子 细胞外基质 黏附分子胸腺微环境决定T细胞的分化增殖和选择性发育, TSC是胸腺微环境最重要的组成部分.分泌胸腺肽/胸腺激素类分子:胸腺素-α,  血清胸腺因子(serum thymic factor,STF), 胸腺抑素(thymic chlone), 促胸腺生成素(thymo-poietin)等产生多种细胞因子:-IL-1,3,6,7,12 TNF-a/GM-CSF,趋化因子等
    • 35. (三)胸腺功能 1、T细胞的分化成熟场所 2、免疫调节 3、自身耐受的建立和维持
    • 36. (一)骨髓的结构与造血微 环 境黄骨髓红骨髓血窦---是由毛细血管网构成的海绵状组织造血 组织骨髓基 质细胞造血干细胞(HSC)骨髓网状细胞 成纤维细胞 血管内皮细胞 巨噬细胞 脂肪细胞等产生的 细胞 因子二. 骨髓(bone marrow)-------造 血 微 环 境--------
    • 37. (二)骨髓的功能1. 造血功能 3. 再次体液免疫 应答发生的场所 2. B细胞分化发育的场所血细胞的发育过程
    • 38. 干细胞(stem cell):指具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞,它能产生表型和基因型完全相同的子代细胞,是机体其它细胞起源的细胞。第二节 造血干细胞
    • 39. 全能干细胞 多能干细胞 定向祖细胞 前体细胞按分化潜能按发育状态胚胎干细胞 成体干细胞干细胞的分类
    • 40. 全能干细胞: (Totipotent stem cell)具有自我更新并分化为任何类型组织细胞的能力。如胚胎干细胞(ES细胞)多能干细胞: (pluripotent stem cell)分化方向已确定的干细胞,可分化为特定的组织。如造血干细胞、肝脏干细胞。定向祖细胞: (commited progenitor) 前体细胞(precursor)是多能干细胞分化的下游细胞,其分化和自我更新能力受限,干细胞特性仅能维持较短时间。 发育过程中较另一细胞更早期的细胞,某些情况下泛指干细胞和组细胞
    • 41. 多能干细胞(成体干细胞)如:间充质干细胞、 造血干细胞(主要讨论内容)、 神经干细胞、 视网膜干细胞 上皮干细胞、 肌干细胞、 肝干细胞等等。
    • 42. 一、造血干细胞概述造血干细胞主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞(Hematopoietic stem cell, HSC ):是指具有高度自我更新、有较强分化发育和再生能力、可以产生各种类型血细胞的一类造血前体细胞,可视为血细胞的种子细胞。(最早被发现的成体干细胞)
    • 43. (一)HSC的生物学特征1 .自我更新的能力: 2 .多向分化的潜能: 3.静止性: 4.不均一性:(异质性)长期重建细胞 (LTRC)短期重建细胞 (STRC)具有自我更新的 能力,植入受者 能重建和维持长 时间造血能力能在受者能重建 造血能力,但维 持时间较短
    • 44. (二)造血干细胞的表面标志人造血干细胞的主要表面标志为 CD34+ CDll7+(c-Kit ) Lin- --不表达谱系(lineage)
    • 45. 1.CD34 :是一种高度糖基化跨膜蛋白,有1~4%骨髓细胞表达CD34,其中包括造血干细胞,是原始造血干细胞的一种重要标志。成熟血细胞不表达CD34。采集张广蒙同学的造血干细胞 应用CD34单克隆抗体可从骨髓、胎肝或脐血中分离、富集造血干细胞
    • 46. 2.CDll7:是干细胞生长因子(stem cell factor,SCF)的受体,是原癌基因c-kit的编码产物kit,属于含酪氨酸激酶结构的生长因子受体。CD117+细胞约占骨髓细胞的1~4%,也是多能造血干细胞的重要标志,对多种干细胞的发育分化均有至关重要的作用。
    • 47. 3.Lin-细胞:应用针对T、B、NK、单核、巨噬、髓系以及红系等多种谱系相应单克隆抗体的混合抗体结合免疫磁珠分离的方法,除去骨髓、胎肝单个核细胞中上述各谱系发育不同阶段的细胞,所留下的细胞称为谱系阴性(Lin-)细胞,主要是早期造血干细胞。其他表型特征1.HLA-DR 2.CD38 3.CD45
    • 48. 二、造血干细胞自我更新与分化骨髓、胸腺等造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件
    • 49. ①分泌激素、细胞因子或其他介质(CSF)。 ②造血微环境基质细胞与干细胞及其分化的血细胞通过粘附分子以及分泌的细胞外基质相互作用,提供必要的刺激信号。 ③胸腺上皮细胞表达的MHCI类和Ⅱ类分子参与T细胞在胸腺成熟过程中的阳性选择和阴性选择。主要通过以下机制维持造血干细胞的自我更新和分化:
    • 50. 造血干细胞的分化与调控1. 多能HSC 定向HSC (髓样HSC和淋巴样HSC) 3. 成熟血细胞 4. 方式:以集落形成单位(colony forming unit, CFU-C)形式增殖和分化多能干细胞的分化阶段及方式微环境中的 影响因素细胞因子基质细胞
    • 51. 巨核细胞细胞因子对HSC的分化调控
    • 52. 造血干细胞 (多能造血干细胞)髓样干 细胞淋巴样干细胞髓系干 细胞红母细胞粒-单核细胞巨核细胞T细胞B细胞NK细胞树突状细胞树突状细胞肥大细胞M/E/N粒细胞红细胞血小板骨髓骨髓骨髓或胸腺胸腺
    • 53. (本页无文本内容)
    • 54. 关于造血干细胞库 目前我国的干细胞库主要有“中国造血干细胞捐献者资料库(中华骨髓库)”和“脐血库”。 中华骨髓库是一种数据资料库。捐献者和患者的各项资料通过计算机长期保存和管理。包括志愿捐献者的人员组织、征集、登记、HLA分型、开展为患者搜寻相合的造血干细胞捐献者服务等,由中国红十字会直接管理。 脐血库是实物库,即通过对新生儿脐血进行HLA分型和资料登记,同时采集储存可供移植用的干细胞,一旦需要,这些干细胞即可用于临床移植。
    • 55. 我国脐带血干细胞库概况在北京、天津、山东、上海、浙江、四川和广东 共设置7家成规模的公益性脐带血干细胞库
    • 56. 第三节 外周淋巴器官外周淋巴器官或称次级淋巴器官 包括: 淋巴结 脾 粘膜免疫系统等
    • 57. 一、淋巴结淋 巴 结 的 基 本 结 构HEV皮质皮质淋巴窦 毛细血管 小梁 输入淋巴管 输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜
    • 58. 皮质浅皮质区 深皮质区 (副深皮质区)B细胞定居区(非胸腺依赖区), 也含 DC、 Mφ、 Th。生发中心T细胞区(胸腺依赖区), 富含高内皮小静脉(HEV) 也含 DC、 Mφ、Th髓质淋巴(髓)索------淋巴细胞(T、B)淋巴(髓)窦--------淋巴循环通道淋巴结(二)淋巴结功能:1、免疫细胞定居场所。 2、初次免疫应答发生的场所。 3、参与淋巴细胞再循环 4、过滤作用
    • 59. 二、脾
    • 60. (一)脾的结构脾白髓红髓淋巴鞘— T细胞区 淋巴滤泡— B细胞区 (脾小结) 也含Mφ、DC 髓索-B、浆细胞、 Mφ、DC 髓窦-含RBC、 Mφ
    • 61. 脾小体 (B细胞区)中央动脉与动脉周围淋巴鞘 (T细胞区)红髓边缘区 (T、B、M)脾脏的基本结构——白髓
    • 62. 1、免疫细胞居住和产生应答的场所 2、全身血液的重要滤器 3、合成免疫活性物质的重要场所 (二)脾的功能
    • 63. 三、粘膜免疫系统粘膜免疫系统亦称粘膜相关淋巴组织(MALT) 主要指呼吸道/肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织,以及带有生发中心的器官化的淋巴组织,如扁桃体/小肠派氏集合淋巴结及阑尾等.
    • 64. (一)MALT的组成 1.肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue,GALT): (1)派氏集合淋巴小结(淋巴滤泡): (2)上皮细胞间淋巴细胞(IEL): (3)固有层中分散的淋巴组织 2.鼻相关淋巴组织(nasal-ALT,NALT): 包括: 咽扁桃体, 腭扁桃体, 舌扁桃体及鼻后部其它淋巴组织 3.支气管相关淋巴组织(bronchial-ALT,BALT)
    • 65. 肠相关淋巴组织(GALT): (1)派氏集合淋巴小结(淋巴滤泡): 含有散在的M细胞(membranous epithlial cell),是一种特化的抗原转运细胞,M细胞底部含有T.B淋巴细胞和DC、Mφ. (2)上皮细胞间淋巴细胞(IEL): IEL存在于小肠粘膜上皮内,40%为 胸腺依赖性αβT细胞,60%为胸腺非 依赖性γδT细胞. 进入淋巴结AgM提呈转运上皮细胞
    • 66. (二) MALT的功能及其特点 1.参与粘膜局部免疫应答—是粘膜局部抗感染的重要屏障 2.产生分泌性IgA(sIgA)--是粘膜局部抵御微生物感染的主要机制 3.口服免疫原诱导免疫耐受
    • 67. (一) 淋巴细胞归巢 淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)---指成熟的淋巴细胞离开中枢免疫器官后,经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。 归巢的分子基础:是淋巴细胞与血管内皮细胞上粘附分子的相互作用。 介导淋巴细胞归巢的粘附分子称为淋巴细胞归巢受体( lymphocyte homing receptor,LHR)。其相应配体称血管地址素(vascular addressin),主要表达于血管内皮细胞表面。 四、淋巴细胞归巢与再循环
    • 68. 淋巴细胞再循环:指淋巴细胞在血液淋巴液淋巴管或组织间反复循环的过程。淋巴细胞 (免疫细胞)血液毛细血管后微静脉(HEV)淋巴组织、器官淋巴循环(二)淋巴细胞再循环 生理意义:在外周分布更为合理,外周器官不断补充到淋巴细胞 利于淋巴细胞迁移至抗原应答部位,利于初次或再次应答 利于免疫器官和组织联系成整体,增强整个机体的免疫功能
    • 69. (本页无文本内容)
    • 70. 复习思考题 1、中枢免疫器官和外周淋巴器官的组成和功能。 2、脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织的结构特点与其功能的关系。 3、淋巴细胞再循环?有何生物学意义?
    • 71. 谢谢谢谢