他汀类药物安全性评价专家共识
- 1. 他汀类药物安全性评价 专家共识临床药学
- 2. 代表药物药物品商品名常规剂量辛伐他汀舒降之5-80mg/d，每晚顿服洛伐他汀美降之10-80mg/d，每晚顿服罗华宁洛特血脂康阿托伐他汀立普妥10-80mg/d，每日一次普伐他汀普拉固10-40mg/d，每晚顿服瑞舒伐他汀可定10-40mg/d，每日一次氟伐他汀来适可20-80mg/d，每晚顿服
- 3. 他汀安全性 目前对于他汀类药物安全性的担忧和争论仍然没有停止 普遍关注他汀对肌肉、肝肾功能，神经系统的影响以及对肿瘤、新发糖尿病风发生的作用（2011年国内心血管病学和临床血脂学专家 ） 正确认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要
- 4. 一、他汀与肝脏安全性发生率：在所有接受他汀治疗患者中，约1%-2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。 与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0. 2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害 单一的轻中度肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不反映药物真实的“毒性” ，单一的ALT和（或）AST升高并不具有临床意义。
- 5. 禁忌和停药他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。 他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次；如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会白行下降。
- 6. 二、他汀与肌肉安全性FDA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为0.3～2.2例，横纹肌溶解症为0.3～13.5例-----接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。 肌毒性的确切机制还不清楚 易患因素有：(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多见。(2)体型瘦小、虚弱者。(3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）。(4)多种药物合用。(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。
- 7. 品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C9 2C19总体清除率0.97L/hr/Kg
- 8. 临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢主要经CYP450 3A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、 磺胺苯吡唑
- 9. 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险 病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病和肾功能受损 FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出： 与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应 辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用（利福平），降低辛伐他汀的血药浓度 阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂（利福平）合用，降低阿托伐他汀的血药浓度 主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应 引深--他汀类药物相互作用
- 10. 其他常见药物举例阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9三唑仑、利福平、曲格列酮、 维拉帕米、地尔硫卓、红霉素、 酮康唑、氯吡格雷等华法林，甲磺丁脲药物代谢途径他汀药物不经过这两种 代谢途径普伐他汀氟伐他汀临床应用他汀类药物需注意药物 相互作用的影响Paoletti R,etal.Atheroscler.Suppl.2002;3(1):35-40 McTaggart F,et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B–32B Lauwc, etal. Circulation 2003;31:53-59
- 11. 总结指南肌肉安全性仅有血CK升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，并非他汀所致肌损伤。而出现肌无力或肌痛时，即便CK正常也提示他汀诱发了肌损伤。（应排除常见的原因，如运动和体力劳动 ）
- 12. 曾因服用他汀出现过肌病的患者怎么办？？可考虑下列方法： 更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。 调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20 h)，为他汀间断用药治疗提供可能。 药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等）不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。 补充辅酶Q10治疗：有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证。
- 13. 三、他汀与新发糖尿病他汀的类效应 --阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀5种他汀的相关临床试验单独进行分析，均显示有新发糖尿病增加的风险 多数报道表明，服用他汀患者的年龄、性别、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如体质指数( BMI)>30 kg/m2以及合并有高血压也与新发糖尿病密切相关 他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。 -------风险的实际危害都很低 ，可通过调整治疗方案减少对血糖控制的影响
- 14. 四、他汀与认识功能改变和神经系统损害他汀相关的认知改变较少见 ，两项针对阿尔茨海默病患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。 他汀类药物可能引起神经系统不良反应 ，与安慰剂组，差异无统计学意义 ------不能被当前已有数据确定。
- 15. 五、他汀与肾脏损害美国FDA及新药申请局的数据表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性。 。新近发表的有关瑞舒伐他汀的临床研究( JUPUITER)关于中度慢性肾病受试者的亚组分析显示，不良事件的发生率在患有慢性肾病的患者和未患有慢性肾病的患者中相似，对中度慢性肾病患者的肾功能无不良影响。 现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。
- 16. 尚无确凿的证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。 现有的荟萃分析还发现：他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。 他汀对慢性肾脏疾病患者的肾功能无不良影响，他汀在慢性肾脏病人群中使用是安全的，且不同种类他汀在慢性肾脏病患者肾功能的影响方面无差异。
- 17. 品种辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀Vd0.46L/Kg134L0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg口服吸收60- 85％30％35％> 98％蛋白结合率95％> 95％98％43- 55％88％> 98％代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％ ）肝脏活性代谢物有有有（占总作用的70％ ）无有无 ---他汀的代谢产物主要由胆道排除， 肾脏排出量很少， 因此， 肾功能不良不影响药物的降脂作用及药代动力学； 但肝功能损害时血药浓度会相应发生变化， 应慎用。 普伐他汀在肾脏的排泄占较大部分， 对肝功能损害者他汀的排泄有一定的益处
- 18. 六、他汀类药物与癌症他汀类药物是否增加癌症发生一直是医生和患者共同关注的问题。 2002年：PROSPER研究显示：新发癌症在普伐他汀治疗组增加了25% (P=0.02)。但一项多中心荟萃分析发现：口服他汀5年的患者中，发生致死性和非致死性癌变的危险与服用他汀类药物并无关系。 2006年Dale等：他汀与癌症风险的Meta分析结果显示他汀对癌症和癌症死亡风险均呈中性作用。
- 19. 七、老年人他汀类药物治疗的安全性老年人常多种疾病并存，需合用多种药物，且有不同程度的肝肾功能减退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀类药物是临床医师应该重视的问题。 PROSPER研究证实，调脂治疗防治冠心病的临床益处并不受年龄的影响。 《中国成人血脂异常防治指南》强调：对于老年心血管危险人群同样应该积极调脂治疗。
- 20. 老年人他汀类药物治疗的安全性肝肾功能正常的老年人他汀剂量一般不需要特别调整，但起始剂量不宜过大，并应予以严密监测。 对于老年人群他汀与肾功能的关系，尚无相关资料，由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀时应评估肾功能，并随访肾功能变化。 老年患者使用他汀时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生肌肉症状并不少见，导致停药率增加。老年患者使用他汀时，应注意是否存在他汀相关性肌病的危险因素，并随时复查血清CK水平。另外应注意肌无力可能增加老人跌倒的几率。 目前尚缺乏对低危老年患者强化降脂治疗的循证医学证据，高龄老年人使用他汀获益的证据也不充分。 鉴于老年群体的特殊性，应根据患者心脑血管病的危险分层，个体状况及合并用药情况，充分考虑降脂治疗的获益风险比，选择合理的药物及剂量，并严密观察。
- 21. 他汀是当今人类应用最为广泛的药物，认识和防治他汀相关的不良反应非常重要，即可减轻患者因服他汀带来的痛苦，也有助于动脉粥样硬化性心血管病患者长期坚持服用他汀所产生的临床获益提高。 他汀所产生不良反应不仅与个体遗传基因有关，也与患者同时服用的药物（或食物）所产生的相互作用关系密切。 为了尽可能降低他汀不良反应的发生率，对于中国人，所有他汀均采用较小剂量开始治疗依然是最明智的做法。 总结
- 22. 谢谢！
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