通讯作者：陆嘉德　Emailjiadelu2005@andersonuclaedu
中国癌症杂志2009年第19卷第8期
CHINA ONCOLOGY 2009 Vol19 No8590
晚期胰腺癌分子靶治疗
陆嘉德
新加坡国立学医学院医疗系
新加坡国立学癌症中心肿瘤放射治疗中心新加坡 119074
　　［摘］　胰腺癌药物治疗目前吉西滨晚期胰腺癌患者总体预极差效治
疗亟新型药物研发表皮生长子受体（EGFR）配体度表达肿瘤包括胰腺癌细胞生存增
殖血生成细胞迁移细胞入侵转移等起重作外胰腺癌进展局部浸润转移均赖
新生血生成针EGFR血皮生长子受体（VEGFR）配体分子靶治疗药物目前已
成晚期胰腺癌药物治疗床研究重点
　　加国立癌症研究完成1项Ⅲ期机双盲床研究（NCIC PA3）结果显示接受酪氨酸激酶抑制剂
厄洛尼吉西滨联合方案治疗晚期胰腺癌患者1年总生存率中位生存期均优仅接受吉西滨单药
治疗者分24 vs 17 64月 vs 59月差异显著性目前美国FDA已批准厄洛尼联合
吉西滨治疗晚期胰腺癌适应证然厄洛尼作二线药物吉西滨治疗失败胰腺癌尚未获
床研究结果支持目前已完成项床研究结果尚未证实酪氨酸激酶抑制剂针EGFR
配体单克隆抗体晚期胰腺癌疗效
　　然Ⅱ期床研究结果提示抗新生血药物贝伐单抗晚期胰腺癌治疗作疗效未获Ⅲ期机
床研究结果支持旨研究吉西滨厄洛尼基础加贝伐单抗晚期胰腺癌疗效AVITA研究
未证实该组合进步延长患者中位生存期分子靶治疗药物索拉非尼axitinib舒尼尼等
药物晚期胰腺癌应目前床研究结果证实
　　文基目前已发表佳床证目前晚期胰腺癌治疗中已获初步进展抗表皮生长子抗新
生血治疗相关研究床应予介绍
　　［关键词］　胰腺肿瘤　靶治疗　antiEGFR　厄洛尼　晚期胰腺肿瘤　综合治疗
　　中图分类号：R7395R73054　　文献标识码：A　　文章编号：10073639(2009)08059007
Novel therapeutic strategies for advanced pancreatic cancer targeting the epidermal growth factor
and vascular endothelial growth factor pathways LU Jiade (Department of Radiation Oncology
National University Cancer Institute National University of Singapore Singapore
119074)
Correspondence to：LU Jiade　Email：jiadelu2005@andersonuclaedu
　　［Abstract］ The introduction of novel agents targeted to specifi c molecular targets of cancer cells offers more
treatment options and improvement in outcome for exocrine pancreatic adenocarcinoma Due to the limitations in the
scope and scale of researches this review of clinical studies presents the effects of administering the agents targeting
the receptors or ligands of epidermal growth factor (EGF) or vascular endothelial growth factor (VEGF) to treat
advanced pancreatic carcinoma In addition the basic knowledge on the mechanisms of therapy targeting EGFR and
VEGFR were described Among all agents erlotinib has been approved by the US Food and Drug Administration and
incorporated in a number of treatment guidelines It has been shown in a randomized phase III clinical trial reported
by the National Cancer Institute of Canada to extend survival when used in combination with gemcitabine however
its use as monotherapy has not produced significant efficacy Furthermore results from a multicenter randomized
clinical trial has demonstrated that the combined utilization of erlotinib and bevacizumab in current with gemcitabine
signifi cantly improved the progressionfree survival but has no signifi cant effect on overall survival of patients with
advanced pancreatic cancer Other agents including cetuximab bevacizumab sorafenib sunitinib etc used along or in
combination with chemotherapy are under active investigation中国癌症杂志2009年第19卷第8期 591
　　化疗晚期胰腺癌治疗重治疗手段
吉西滨目前晚期胰腺癌包括转移性
胰腺癌化疗药物旨较吉西滨
5FU晚期胰腺癌疗效机床研究结果
显示接受吉西滨治疗患者1年生存率显
著高接受5FＵ治疗者（18％ vs 2％）［1］
然晚期胰腺癌患者总体预极差鲜
长期生存者吉西滨治疗失败目前尚
效治疗手段显然晚期胰腺癌治疗新
型药物研发
　　着胰腺癌细胞生物学行加深理解
细胞分子学机制掌握应分子靶药
物治疗胰腺癌目前已逐渐成晚期胰腺癌治疗
研究重点胰腺癌细胞常伴表皮生长子受
体（EGFR）源配体高表达［24］肿
瘤新生血生成胰腺癌形成进展转移
中具重作［5］目前针抗EGFR
抗新生血治疗晚期胰腺癌治疗中
重视床前研究结果已完成项前
瞻性床研究然少数机床研究
结果明确部分药物晚期胰腺癌疗效外
数研究结果均未显示研究药物晚期胰
腺癌中疗效
　　显然胰腺癌分子靶治疗床研究
应尚处探索阶段文基目前已发表
佳床证目前晚期胰腺癌治疗中已
获初步进展抗表皮生长子抗新生血治
疗相关研究床应予介绍
1　抗EGFR治疗
11　EGFR游信号传导通路　EGFR属
受体型酪氨酸激酶（RTK）EGFR家族包
括Her1EGFR (erbB1)Her2 (erbB2)Her
3 (erbB3)Her4 (erbB4) 4种结构相似跨
细胞膜酪氨酸激酶中广泛存正常
细胞（尤皮细胞）EGFR具代表
性分子信号通路参控制细胞存活
增殖等生物学行类型RTK类
似EGFR胞外区单链跨膜区胞酪氨
酸激酶活性区组成非活化EGFR通常
单体EGFR配体EGFR胞外区配体结合区
结合活化形成源异源二聚体
催化游分子磷酸化继启动系列游
信号通路进步通细胞信号转导引
起细胞核靶基激化转录调节细胞生
长目前研究较明确游传导通路包
括RasRafMEKerkMAPK途径PI3KAKT
PKCIKK途径前者信号shcgrb2传递
cjuncfos传细胞核者导致
NFκB移位细胞核导入信息［6］
　　EGFR（尤Her1EGFRHer2
Her3）胰腺癌细胞中常呈度表达［23］
肿瘤细胞生存增殖血生成细胞运
动细胞入侵转移等起重作
直接影响胰腺癌患者预［78］EGFR胰
腺癌细胞中呈度表达具体机制目前尚未
清楚基础研究结果提示胰腺癌细胞中
EGFR度表达基扩增相关［9］
外实体肿瘤细胞乏氧导致早期生长反
应子1（early growth response factor 1Egr
1）直接促EGFR生成进刺激乏氧细
胞生长［10］肿瘤细胞仅存EGFR
度表达EGFR突变导致EGFR游
通路异常活化表现受体功亢
进譬形性胶质母细胞瘤（GBM）
EGFR胞外受体功区突变［11］非细
胞肺癌中ATP结合区突变［12］直接导
致EGFR受体异常活化
　　目前已知EFGR7种配体包括：表皮生
长子（EGF）转化生长子α (TGFα)
双调节蛋白(amphireguin)β细胞素（be
tacelluinBTC）肝素结合表皮生长子
(heparinbinding EGFHBEGF)神调节
素 2α(NRG2α)表皮素(epiregulinEPR)
［13］中EGF TGFαEGF
前体生成细胞膜激活proteolytic
cleavage释放EGFR配体结合具特异
性高亲性饱性EGFR源配体
正常细胞产生肿瘤细胞行产
生产生激活许肿瘤包括胰腺癌存
EFGR配体度表达［4］极早期胰
腺原位癌中见EGFEGFR双重度表达
分泌信号传导
　　述EGFR活化通信号传导通路
引起系列相关基活化仅导致肿瘤细
　［Key words］　pancreatic neoplasm targeted therapy antiEGFR erlotinib
advanced pancreatic cancer multidisciplinary treatment592
胞持续增殖凋亡抑制包括血形成子
种细胞子合成促肿瘤进展
进转移导致肿瘤细胞化疗放
射治疗抗拒然EGFR游信号通
路提供肿瘤治疗效途径
　　抗EGFR分子靶治疗药物根作
靶点致分两类酪氨酸激酶抑制剂
（TKI）作EGFR细胞酪氨酸激酶区
代表性药物包括厄洛尼(erlotinib)吉非尼
（gefitinib）等单克隆抗体（MAb）作
受体胞外区阻断配体结合代表
性药物包括西妥昔单抗（cetuximab）等
外RasRaf等游型号传导通路异常抗
EGFR靶药物治疗密切相关目前欧美
肿瘤治疗协作组已完成项针包括厄洛
尼西妥昔单抗抗EGFR分子靶治
疗药物胰腺癌治疗疗效初步床研究
12　厄洛尼相关床研究应　厄洛
尼Her1EGFR分子酪氨酸激酶抑制剂
透细胞膜EGFR酪氨酸结构域特异
性结合抑制EGFR胞酪氨酸激酶功
区磷酸化(EGFRTKI)达抑制酪氨酸激酶
活化动磷酸化进抑制EGFR介导
信号转导厄洛尼伴Her3度表达
胰腺癌细胞具明显抑制作［14］前瞻性
床研究结果已证实厄洛尼吉西滨
联合治疗方案延长晚期胰腺癌患者生存期
提高患者生存率
121　厄洛尼线治疗　厄洛尼晚
期胰腺癌疗效目前已获Ⅲ期床研究结果
证实1项加国立癌症研究（NCIC）
完成国际中心双盲机床研究（NCIC
PA3研究）［15］收治569例法手术切
已出现远处转移晚期胰腺癌患者入
组患者机分组分予吉西滨（标准剂
量）＋安慰剂吉西滨+厄洛尼 (100 mg
d150 mgd) 治疗NCIC PA3研究终
点总生存率分析结果显示吉西滨
+安慰剂治疗组相接受吉西滨+厄洛
尼方案治疗患者死亡风险（HR）081
（P0025)生存率改善达235患者肿
瘤进展生存时间显著延长接受联合治
疗患者1年总生存率中位生存期分24
64月皆优吉西滨单药治疗17
59月接受联合治疗者肿瘤进展生存期
较仅接受吉西滨单药者明显延长肿瘤进展
风险077(P0004)（图1）然两组
治疗观察缓解率显著差异：联合治疗
组 9吉西滨单药组8外接受
厄洛尼治疗患者皮疹腹泻发生率分
72％51％显著高接受吉西滨单药
治疗患者2836患者生存期延长
皮疹严重程度相关
　　NCIC PA3研究结果仅证实厄洛
尼联合吉西滨作线药物晚期胰腺癌
疗效首次证实酪氨酸激酶抑制剂化疗药
物联合肿瘤患者受益然该研究中接
受厄洛尼联合吉西滨治疗患者中位
生存期仅接受吉西滨单药者相仅延长2
周患者1年生存率显著提高基
述研究结果美国食品药物理局（FDA）
批准厄洛尼吉西滨联合方案作
线方案治疗晚期胰腺癌适应证外欧洲
部分晚期胰腺癌治疗识［16］样推荐该方
案作晚期胰腺癌首选线治疗方案
　　NCIC PA3研究结果基础展
开数项针厄洛尼联合吉西滨方案加
细胞毒药物治疗晚期胰腺癌床研
究1项Ⅰ期床研究结果显示法切
尚未出现远处转移晚期胰腺癌厄洛
尼＋吉西滨＋紫杉醇药化疗基础期
联合放射治疗发现肿瘤部分缓解率
达46％患者中位生存期14月［17］
1项类似研究结果显示厄洛尼吉西
滨基础期放射治疗肿瘤部
分缓解稳定率分达35％53％患者
中位生存期18月［18］ 然述结果目
前尚性床研究结果证实
122　厄洛尼二线治疗　1项Ⅱ期床
研究结果提示厄洛尼作二线药物吉
西滨治疗失败晚期胰腺癌疗效［19］
该研究收治30例接受吉西滨治疗已
出现疾病进展晚期胰腺癌患者予卡培
滨（1 000 mgm2天2次2周）＋厄洛
尼（150 mgd）方案治疗研究结果显示
完成述联合方案治疗约10％肿瘤患者出
现部分缓解17％患者血清CA199降低超
50％入组患者中位生存期达65月常
见治疗相关良反应包括乏力腹泻皮疹
手足综合征值注意述患者中
陆嘉德　晚期胰腺癌分子靶治疗中国癌症杂志2009年第19卷第8期 593
供分析5例肿瘤组织中2例具EGFR基突
变然EGFR基突变厄洛尼疗效间
显著相关性
　　然述方案晚期胰腺癌患者疗效
尚未获机床研究结果支持1项旨研
究厄洛尼单药作二线药物治疗晚期胰腺
癌疗效回顾性床研究［20］收治完成
13例吉西滨治疗失败晚期胰腺癌患者
发现厄洛尼单药治疗肿瘤均未获缓解
疾病进展时间仅1月目前厄洛
尼单药应常规应晚期胰腺癌二线治
疗
13　西妥昔单抗相关床研究　西妥昔单
抗（C225）种特异性阻断EGFR嵌合
型IgG1单克隆抗体（MAb）高源配
体5～10倍亲力EGFR胞外受体功区特
异性结合阻断受体激活诱导EGFR
吞［2122］西妥昔单抗肿瘤中疗效
已获项机床研究结果证实已广泛
应头颈部肿瘤肠癌根治性姑息性治
疗
　　EGFR胰腺癌细胞中通常呈高表达
理西妥昔单抗胰腺癌具显著疗
效床前研究结果显示西妥昔单抗联合吉
西滨胰腺癌具协作［23］Ⅰ期床研
究结果已证实治疗相关皮肤反应外
晚期胰腺癌患者西妥昔单抗单药西妥昔单
抗联合吉西滨治疗耐受良1项中心Ⅱ
期床研究免疫组化检查呈EGFR表达晚
期胰腺癌患者予吉西滨（1 000 mgm2
7周）西妥昔单抗（400 mgm2初始剂量继
周250 mgm27周）联合治疗［24］
患者完成述治疗休息1周继续周
接受西妥昔单抗吉西滨周1次连续3
周休息1周4周1疗程直疾病进展
治疗结果显示接受治疗患者中超60％
肿瘤稳定12％获部分缓解入组患者中
位生存期71月中位疾病进展时间
38月1年生存率32％外患者
西妥昔单抗吉西滨联合治疗耐受：约
40％患者出现Ⅲ度Ⅳ度白细胞减少Ⅲ
度Ⅳ度血板减少乏力腹痛率约
20％
　　鉴述Ⅱ期床研究结果美国西南
肿瘤治疗协作组（SWOG）完成1项旨
较吉西滨联合西妥昔单抗吉西滨单药治
疗晚期胰腺癌疗效Ⅲ期机床研究（
SWOGS0205研究）［25］该研究收治超
700例晚期胰腺癌患者初步分析结果显
示两组患者中位生存时间中位疾病进
展时间间差异均显著性（分65月
vs 6月35月vs 3月）西妥昔
单抗作线治疗药物晚期胰腺癌疗效目
前尚未获Ⅲ期床研究结果证实
2　抗血生成药物治疗
　　新生血生成胰腺癌进展局部
浸润转移具重作血皮生长
子（VEGF）受体VEGFR1VEGFR2
VEGFR3胰腺癌中度表达直接导致
肿瘤新生血形成促肿瘤进展［26］
图 1　KaplanMeier曲线：(A)总生存率(B) 疾病进展生存率594
理抗血生成药物胰腺癌治疗
具床意义抗EGFR分子靶治疗药物
相类似抗血生成药物根作
靶点致分单克隆抗体（作VEGFR
配体贝伐单抗）酪氨酸激酶抑制剂（
axitinib）
21　贝伐单抗相关床研究　贝伐单抗重
组IgG1单克隆抗体（MAb）作VEGFR
配体（VEGF）阻断配体VEGFR1
VEGFR2作贝伐单抗通促肿瘤血
消退缩肿瘤体积通血正常化增加
通透性促更化疗药物达肿瘤部
位外贝伐单抗持续产生血抑
制效应进阻止新生血形成贝伐单抗
肿瘤中疗效已获项机床研究结果
证实已作线药物广泛应转移性
肠癌（5FU联合）局部晚期非细胞
肺癌根治性治疗
　　1项旨研究贝伐单抗联合吉西滨治疗
晚期胰腺癌疗效Ⅱ期床研究［27］收治
52例新确诊转移性胰腺癌患者（约80％伴
肝转移）入组患者治疗前均接受血清
VEGF水检测治疗中接受吉西
滨（天1 000 mgm2第1815天28天
1疗程）贝伐单抗（10 mgkg吉西
滨予第115天）结果显示52例入组
患者中11例获部分缓解24例疾病稳定患者
6月总生存率77％中位肿瘤进展时
间54月中位生存期88月然
患者血清VEGF水疾病缓解明显相关
性外治疗引起Ⅲ度Ⅳ度良反应包
括高血压（19％）血栓形成（13％）胃肠
穿孔（8％）出血（2％）
　　基述Ⅱ期床研究结美国肿瘤
白血病治疗协作组B组（CALGB）开展1项
Ⅲ期床研究［28］予602例法手术局
部晚期远处转移胰腺癌患者吉西滨联合贝
伐单抗（试验组）吉西滨联合安慰剂（
组）治疗然该研究中期结果显
示试验组组中位生存期中位肿瘤
进展时间等指标间差异均显著性必须
指出CALGB项研究入组患者未
进行血清VEGF水检测血清VEGF水
决定贝伐单抗胰腺癌疗效关重
素
22　Axitinib相关床研究　Axitinib靶
点酪氨酸激酶抑制剂标靶包括VEGFR1
VEGFR2VEGFR3通抑制VEGFR胞酪
氨酸激酶功区磷酸化(VEGFRTKI)进
抑制VEGFR介导信号转导2008年发表英
国柳叶刀杂志1项Ⅱ期机床研究
［29］针收治103例未化疗晚期胰腺癌
患者予吉西滨单药axitinib联合治
疗（69例）吉西滨单药治疗（组）
结果显示联合治疗组组中位生存期
分6956月接受联合治疗患者
死亡风险071两组结果差异均未达显
著性针axitinib联合吉西滨治疗晚期胰腺
癌Ⅲ期机床初步结果样未证实
疗效目前已暂停axitinib胰腺癌治疗中
机研究
3　吉西滨厄罗尼贝伐单抗联合方案
相关研究
　　贝伐单抗联合厄罗尼吉西滨治疗进
展期胰腺癌Ⅰ期床研究［30］结果显示
收治12例晚期胰腺癌患者接受治疗2例肿
瘤出现局部缓解7例呈疾病稳定疾病控制
率达75％外研究未观察剂量限制性
良反应显示晚期胰腺癌患者贝伐单抗联
合厄洛尼吉西滨三药方案耐受
　　旨研究吉西滨联合厄洛尼方案基础
加贝伐单抗治疗晚期胰腺癌疗效Ⅲ期
床研究（AVITA研究）［31］结果提示然
标准治疗方案基础加贝伐单抗延长
患者疾病进展生存期患者总生存
率助益AVITA研究收治607例转移
性胰腺癌患者机分组分予吉西
滨＋厄洛尼＋贝伐单抗（5 mgkg2周
）三药方案（试验组）吉西滨＋厄
洛尼＋安慰剂（组）治疗吉西滨
厄洛尼剂量药标准NCIC PA3研
究然该研究结果显示两组患者中位
生存期分716月差异未达显著性
然试验组患者中位疾病进展时间获显著
延长吉西滨厄洛尼基础加
贝伐单抗未提高治疗相关良反应发生率
4　分子靶治疗药物相关床研究
　　激酶抑制剂索拉非尼作靶点包括
VEGFRPDGFKitFlt3等［32］基索拉
非尼晚期肾癌肝细胞癌中疗效展开
陆嘉德　晚期胰腺癌分子靶治疗中国癌症杂志2009年第19卷第8期 595
Ⅱ期床研究结果［33］尚未支持晚
期胰腺癌疗效1项收治17例未接受化
疗晚期胰腺癌患者Ⅱ期床研究吉西
滨［1 000 mg（m2·30 min） 第1815
28天1疗程］基础加索拉非尼
（400 mg1天2次第1～28天）治疗结果显
示17例患者中2例疾病稳定入组患者
中位生存期仅4月外数项旨研究索拉
非尼联合吉西滨吉西滨＋厄洛尼治疗
晚期胰腺癌疗效ⅠⅡ期机床研究尚
未完成访［34］外类靶治疗药物舒
尼尼晚期胰腺癌疗效样Ⅱ期Ⅲ
期床研究结果证实
5　晚期胰腺癌治疗建议
　　晚期胰腺癌全身性治疗目前吉西
滨根目前已知佳床证
法手术切尚未出现远处转移进展性胰
腺癌应考虑吉西滨联合放射治疗基础
综合治疗策略循证治疗建议详见
期局部进展期胰腺癌学科综合治疗
文联合放化疗基础加靶治疗药物
否进步改善患者预目前尚明
朗
　　已出现转移晚期胰腺癌患者厄洛
尼目前唯美国食品药物理局批
准晚期胰腺癌线治疗分子靶治疗药
物考虑吉西滨联合厄洛尼治疗
方案具体剂量考虑NCIC PA3研究中方
案：吉西滨1 000 mgm2第1815
22293643天第1疗程休息1周继
疗程第1815天药4周1疗程厄
洛尼100 mgd直疾病进展法耐受
吉西滨治疗失败胰腺癌患者床研究
结果尚未证实分子靶治疗药物作二线治疗
疗效应床研究范畴外予

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（收稿日期：20090715 　修回日期：20090728）
陆嘉德　晚期胰腺癌分子靶治疗

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