万方数
国堕瘥苤查生旦篁鲞箜塑竺i』垒坐堕鉴塑：y：i盥：(Mtb)体外药物敏感性试验(drugsusceptibilitytestingDST)证实1种线抗结核药物耐药2．耐药结核病(polyresistanttuberculosisPR—TB)：结核病患者感染Mtb体外DST证实1种线抗结核药物耐药(包括时异烟肼利福耐药)3．耐药结核病(multidrug—resistanttubercu—losisMDR—TB)：结核病患者感染Mtb体外DST证实少时异烟肼利福耐药4．广泛耐药结核病(extensivelydrug—resistanttuberculosisXDR—TB)：结核病患者感染Mtb体外DST证实耐药基础少时种氟喹诺酮类种二线注射类抗结核药物耐药5．利福耐药结核病(rifampicinresistanttu—berculosisRR—TB)：结核病患者感染Mtb体外DST证实利福耐药包括利福耐药述耐药结核病类型：MRTBPDRrIBMDRTBXDR—TB总指南适类型耐药肺结核耐药肺外结核化学治疗Mtb耐药特点熟悉掌握Mtb抗结核药物耐药特点助耐药结核病抗结核药物选择化学治疗方案制定()药物暴露药物耐药细菌抗生素接触称药物暴露(drugexposure)药物暴露产生药物耐药抗生素药物暴露特合理药残存细菌抗生素压力适应性生长导致该药疗效降甚效造成细菌耐药说抗生素身细菌耐药筛选剂结核病患者抗结核药史提示患者感染Mtb抗结核药物接触视抗结核药物暴露仅表现Mtb床分离株某种某抗结核药物耐药性增加复发结核病患者耐药率明显升高原初治失败结核病患者感染Mtb抗结核药物长期接触已药物耐药率明显增加间隔年复发结核病患者原方案药物耐药率明显升高体现药物暴露细菌耐药直接影响然抗结核药物Mtb发生耐药原耐药Mtb菌株传播药物暴露导致药物耐药种类型药物暴露发生Mtb进入感染者机体前感染该耐药菌株称原发初始耐药菌感染类耐药结核病治疗疗效佳原需引起注意氨基糖苷类氟喹诺酮类等药作抗感染药时会潜伏Mtb产生药物暴露导致耐药发生研究表明氟喹诺酮类药物进行抗感染治疗结核病患者体Mtb该类药物耐药率明显升排结核病感染者应量避免氨基糖苷类氟喹诺酮类药物进行诊断陛抗炎治疗(二)然耐药然耐药称天然耐药(naturaldrugresistanceNDR)指未接触抗结核药物Mtb菌株(野生菌株)未接触某药物产生耐药Mtb然耐药原清楚屏障机制等种机制关基突变产生致牛分枝杆菌吡嗪酰胺(pyrazinamidePZA)然耐药非洲分枝杆菌氨硫脲(thioaceta—zoneThz)然耐药然耐药非绝变部分Mtb野生菌株持续繁殖中产生耐药突变种然耐药时属原发耐药种菌株称野生型耐药突变株Mtb抗结核药物然耐药发生频率见表1Mtb然耐药足影响正规抗结核化学治疗效果需注意情况疗效产生影响(三)原发耐药原发耐药(primarydrugresistance)指接受抗结核治疗前结核病患者某种某药耐药原发耐药产生原耐药结核分枝杆菌传播原发耐药常见1种2种药(链霉素异烟肼)耐药时耐2种药物较少见(四)初始耐药药详抗结核药足1表l结核分枝杆菌然耐药发生频率注R：利福H：异烟肼s：链霉素PAS：氨基水杨酸．Pro：丙硫异烟胺Km：卡霉素cs：环丝氨酸Vm：紫霉素FQ：氟喹诺酮类药物
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±国瘥盘查笙旦筮鲞箜塑堡堕』垒i鉴丛y．i堕：月患者存耐药现象称初始耐药(initialdrugresistance)初始耐药包括原发耐药包含药史缺失隐瞒药史部分获性耐药初始耐药产生耐药结核分枝杆菌感染结果尤前治疗史患者新发现患者中例时种耐药水结核病控制规划调节甚敏感初始耐药水已成检验结核病控制规划成效标志(五)获性耐药抗结核药物达超1月发生耐药称获性耐药(acquireddrugresistance)继发性耐药获性耐药通常耐2种2种药物耐药结核病相见结核病化学治疗效果影响更严重(六)交叉耐药交叉耐药指某种抗结核药物产生耐药突变该类药物中全部药物产生耐药种类药物交叉耐药少见交叉耐药具复杂性完全性甚矛盾性越越证显示数药说耐药表型基突变存联系基突变会导致耐药时基突变未阐明1．单交叉耐药：MtbA药耐药时B药耐药B药耐药时A药时耐药2种药物A药耐药时BC药耐药C药耐药时AB药均时耐药明确单交叉耐药性药物乙(丙)硫异烟胺氨硫脲阿米卡星(卡霉素)链霉素耐链霉素结核分枝杆菌阿米卡星(卡霉素)效耐阿米卡星(卡霉素)时链霉素通常耐药2．双交叉耐药：MtbA药耐药时B药耐药B药耐药时A药耐药确定双交叉耐药性药物异烟肼异烟腙利福类药物(利福利福定利福喷丁利福布汀等)阿米卡星卡霉素乙硫异烟胺丙硫异烟胺氟喹诺酮类药物(氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星加沙星莫西沙星等)环丝氨酸特立齐酮紫霉素卷曲霉素紫霉素结核放线菌素双交叉耐药完全性资料表明少数菌株利福耐药体外利福布汀敏感氧氟沙星耐药考虑莫西沙星代详见表2(七)耐药稳定性Mtb产生耐药耐药稳定性非成变着Mtb菌株传代耐药性会产生少变化药物程度耐药性表现出程度稳定性易变性床耐药产生初期稳定表现波浪形耐药菌敏感菌交出现混合存着时间推移药物暴露产生筛选作耐药Mtb逐渐成优势细菌耐药程度增高耐药稳定性增强保持时间长Mtb耐药性严重情况耐药性会着Mtb传代逐渐减弱甚消失恢复药物敏感性称Mtb产生耐药复敏现象针抗结核药物Mtb耐药稳定性相体分三类1．耐药稳定性强类：(1)链霉素：Mtb链霉素产生耐药性较稳定链霉素耐药者停链霉素1～2年耐药程度没变化时果异烟肼()氨基水杨酸Mtb耐链霉表2抗结核药物交叉耐药性抗结核药物交叉耐药情况利福霉素类异烟肼氨基糖苷类肽类氟喹诺酮类硫胺类利福霉素类药物具高度交叉耐药性果inhA基突变异烟肼乙硫异烟胺存交叉耐药阿米卡星卡霉素高度交叉耐药性阿米卡星(卡霉素)卷曲霉素交叉耐药性n基突变相关链霉素阿米卡星(卡霉素)卷曲霉素呈低度交叉耐药性氟喹诺酮类药物间交叉耐药性体外实验数显示老代氟喹诺酮(氧氟沙星)耐药新代氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星加沙星莫西沙星)效体外实验数否应床尚未知左氧氟沙星(第三代氟喹诺酮类药物)耐药时第四代氟喹诺酮类药物(加沙星莫西沙星)否效尚肯定时应第四代氟喹诺酮类药物定效第四代氟喹诺酮类药物(加沙星莫西沙星)间否完全交叉耐药尚肯定体外研究表明具完全交叉耐药性实验室应该检测结核病控制项目中应种氟喹诺酮类药物耐药性丙硫异烟胺乙硫异烟胺完全性交叉耐药注表格容引：WorldHealthOrganization．CompanionhandbooktothewH()guidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrug—resistanttuberculosis．WH()／HTM／TB／2014．11．Geneva：WorldHealth()rganization2014．
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垦堕透盘查垫生旦筮鲞筮翅笪丛』垒翌尘堡丛∑：堕：素稳定性受定程度影响耐药性减弱(2)氨硫脲：稳定性少见复敏现象(3)环丝氨酸乙(丙)硫异烟胺：旦耐药易恢复稳定性强停药(4)氟喹诺酮类药物：耐药易恢复较难复敏床分离耐药株诱导耐药菌株10代传代未见氟喹诺酮类药物低抑菌浓度(minimuminhibitorycon—centrationMIC)值变化需进步观察[杨华胡忠义沙巍等．结核分枝杆菌氧氟沙星耐药体外诱导稳定性研究．中华预防医学杂志20144(48)：318—323．]2．耐药稳定性中等类：代表性药物利福耐利福Mtb般停药少部分恢复利福敏感性复敏率约4．2％分发生停药第6153152月等时段3．耐药稳定性差类：(1)异烟肼：Mtb异烟肼耐药稳定性已知抗结核药物中差耐药性容易减弱停止异烟肼36周Mtb异烟肼复敏率约88．5％Mtb异烟肼耐药性减弱会常发生停药甚药期间发生异烟肼复敏现象床观察实验室证实[RichardsonETLinSYPinskyBAeta1．FirstdocumentationofisoniazidreversioninMycobacteriumtuberculosis．IntJTubercLungDis200913(11)：1347—1354．](2)氨基水杨酸：研究提示氨基水杨酸120d形成耐药患者停氨基水杨酸段时间绝数恢复敏感性复敏率约83．3％(八)中国耐药结核病疫情方便耐药结核病化学治疗时药物选择治疗方案制定2010年中国结核病流行病学抽样调查结果展示线二线抗结核药物耐药情况列表34供参考表3结核分枝杆菌床分离株线抗结核药物耐药类型统计分析注INH：异烟肼RFP：利福EMB．．乙胺丁醇s：链霉素表格容引：王宇．全国第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编．北京：军事医学科学出版社2011．
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旦堕凌苤壶生旦筮鲞筮塑竖』垒坐韭鉴丛型y：堕：表4结核分枝杆菌床分离株二线抗结核药物耐药类型统计分析注Ofx：氧氟沙星Lfx：左氧氟沙星Km：卡霉素Am：阿米卡星Cm：卷曲霉素Pto：丙硫异烟胺PAS：氨基水杨酸表格容引：王宇．全国第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编．北京：军事医学科学出版社2011．二耐药结核病实施化学治疗基础耐药结核病实施化学治疗基础(条件)包括：(1)需具备质量保证实验室提供药物敏感性试验(drugsensitivitytestDST)结果区耐药检测资料作方案制定药物选择(2)掌握区药情况患者药史解患者种抗结核药物应总量联合药情况便选择药(3)充分评估区耐药患者数量类型发展趋势二线抗结核药物种类频度便握挑选耐药结核病治疗药物品种(4)例耐药结核病患者必须线抗结核药物尤异烟肼利福DST结果条件区单位开展二线抗结核药物DST确定耐药种类制定合理耐药结核病化学治疗方案提供(5)具备提供充足药物资金渠道(6)具备制定合理化学治疗方案处理药物良反应力三耐药结核病实施化学治疗方式3种方式供参考1．标准化治疗：国家区耐药结核病检测资料针耐药类型群体设计统耐药结核病化学治疗方案进行治疗该治疗方案涵盖绝数患者指南提供种耐药结核病化学治疗方案供中国针耐药结核病实施标准化治疗时参考2．体化治疗：结核病患者床分离菌株DST结果药史耐药结核病接触史患者性进行综合考虑实施治疗方法部分线部分二线抗结核药物DST性床应价值尚未完全确定DST100％预测药物效效例链霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺第4组第5组药物WHO建议
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生国堕瘥苤查旦筮i鲞箜塑竺i』垒坐韭塑y：型：i应完全药物DST结果设计体化治疗方案异烟肼利福氟喹诺酮类二线注射剂DST结果准确重复性果药物DST结果质量保障实验室中获体化治疗方案基药物DST结果进行设计3．验性治疗：指高度怀疑未确诊耐药结核病前具代表性耐药结核病检测资料患者药史耐药结核病接触史药物耐受性结合床验实施耐药结核病化学治疗方法指南原推荐验性耐药结核病化学治疗便需应该专家组指导进行验性治疗方法旨避免耐药结核分枝杆菌传播患者病情加重道方面考虑旦获DST结果应结合患者床病史药物耐受性时原方案进行调整予标准化体化耐药结核病化学治疗方案四耐药结核病化学治疗方案设计耐药广泛耐药结核病化学治疗方案设计应专家组集体讨决定非专家行素供耐药结核病化学治疗方案设计时参考1．药物效果：评价抗结核药物效性参考标准：(1)选药物没患者治疗失败方案中(2)DST结果提示选药物敏感药物(异烟肼利福第2组第3组药物DST结果药物DST结果性较低)(3)选药物已知耐药药物间没较高交叉耐药性DST结果者符合述条件(2)+(3)效暂DST结果者符合述条件中(1)+(3)效效抗结核药物组成方案核心药物符合述条件专家组讨选药物效作方案中核心药物时注意解药物效性密切相关代表性数包括新发复发失访治疗线抗结核药物治疗失败初始复治二线抗结核药物治疗失败等数耐药结核病化学治疗方案设计非常关键2．药物数量：少含4种效抗结核药物吡嗪酰胺组成4种效抗结核药物组成方案时方案中某种药物效性确定疑问时方案中药物数量超5种情况常见广泛耐药结核病3．药物剂量：年龄体质量药物剂量确定基素避免新耐药产生应足量明确会产生胃肠道反应良反应较药物采开始低剂量递增方法1～2周达足量丙硫异烟胺氨基水杨酸环丝氨酸等4．药方法：原采全程日药法顿服法吡嗪酰胺乙胺丁醇氟喹诺酮类药物应天次顿服顿服法适第4组口服二线抗结核药物减少良反应提高患者接受性乙硫异烟胺()丙硫异烟胺环丝氨酸氨基水杨酸惯分次服注射类抗结核药物应天次药天剂量分开注射类抗结核药物间歇疗法(周3次)强化期延长药物毒性患者危害风险增情况考虑该方法宜痰菌培养转阴实施5．药阶段：方案2阶段组成第1阶段强化期第2阶段继续期强化期佳持续时间取决痰菌否阴转果阴转意味着治疗成功概率增加建议强化期结束时痰菌未阴转患者酌情延长强化期6．疗程：根耐药疗效情况定总疗程般9430月详见耐药结核病化学治疗方案耐药结核病化学治疗转7．治疗理：实施全程督导化学治疗理模式(I)()T)8．方案书写：方案中强化期继续期采／隔开药物书写药物名缩写表示备选药物放括号方案中药物书写序般药效降序排列注射类抗结核药物排口服药前药药间采符号隔开H—R—z—E药名缩写前数字代表药月数药名缩写方数字代表周药次数药名缩写方数字表示日药五耐药结核病化学治疗药物选择1．序选药法：参药物五组分类第1组序选择合适抗结核药物选药方法适合非耐利福MR—TBPDR—TB2．五步选药法：二线注射类氟喹诺酮类药物首选选择4种效二线抗结核药物基础常规加吡嗪酰胺方法适RR—TBMDR—TBXDR—TB(表5)3．避免方案中选2种类药物：例
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生圈堕瘥苤查生i旦笙鲞筮塑竺堕』垒l鉴坐型：y：i堕：表5五步选药法(适象：RRTBMDR—TBXI)RTB)注表格容参考：WorldHealthOrganization．CompanionhandbooktotheWH()guidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrugresistanttuberculosis．WHO／HTM／TB／2014．11．Geneva：WorldHealth()rganization2014．注射类抗结核药物中阿米卡星卷曲霉素氟喹诺酮类药物中莫西沙星加沙星等4．避免已知耐药药物具双交叉耐药品种：例卡霉素阿米卡星乙硫异烟胺丙硫异烟胺环丝氨酸特立齐酮中药物耐药时选组中种药物inhA基存突变时然乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)作核心药物5．推荐全程吡嗪酰胺：耐药尤耐药肺结核患者存肺部慢性炎症理讲吡嗪酰胺炎症产生酸性环境中更效果治疗效果保证患者够继续保持具少3种效药物基础吡嗪酰胺注射类抗结核药物时停6．中枢神系统耐药结核病药物选择：耐药肺外结核选择药物策略耐药肺结核相惟例外中枢神系统受累患者果耐药结核病累中枢神系统方案中应采通血脑屏障脑膜充分渗透中枢神系统药物异烟肼吡嗪酰胺乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)环丝氨酸具良脑膜渗透性卡霉素阿米卡星链霉素脑膜炎症存情况脑膜渗透性提高卷曲霉素脑膜渗透性研究较少疗效肯定氨基水杨酸乙胺丁醇脑膜渗透性较差渗透性氟喹诺酮类药物脑膜渗透性动物研究表明莫西沙星具更渗透性氯法齐明克拉霉素脑脊液渗透性缺乏数利奈唑胺渗透中枢神系统中脑膜炎治疗中亚胺培南具良中枢神系统渗透性治疗脑膜炎时较高癫痫发作风险推荐首选美罗培南7．抗结核新药选择：指南纳入已国外市贝达喹啉德拉马尼2种抗结核新药．类第5组根现床研究资料贝达喹啉德拉马尼耐药广泛耐药结核病敏感结核分枝杆菌均明确杀菌效果显然第5组抗结核药物确保抗结核新药合理贝达喹啉德拉马尼中国正式市行制定颁布规范六耐药结核病化学治疗实施路径1．DST结果复治结核病：(1)根诊患者病史(病程)治疗史评估耐药性时送检痰液行结核分枝杆菌培养菌种鉴定DST(2)根药种类总量联合药情况采未应药物估计效药物设计验性化学治疗方案予治疗(3)获DST结果符合者继续原验性化学治疗方案符合者根结果方案进行相应调整
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国堕瘥苤查生旦笙鲞筮塑垦h堕』△坐l丛Yy：堕：实施标准化体化治疗2．DST结果提示耐药结核病：(1)根DST结果确定耐药类型根患者药物耐受情况予标准化体化治疗(2)时次送检痰液行结核分枝杆菌培养菌种鉴定DST目验证细菌学检测结果时发现新耐药药物(3)次获DST结果符合者继续采原方案治疗符合时应实验室沟通必时重复DST送交专家组讨3．耐药结核病初治化学治疗方案效者处理步骤：耐药结核病初治化学治疗方案效指初治结核病患者接受初治化学治疗方案程中疗前DST结果显示耐药患者接受初治化学治疗方案痰菌直阴性病灶吸收建议处理步骤(1)未满疗程者：继续原初治方案满疗程疗程结束予密切观察观察期间3月复查痰涂片痰培养(2)已满疗程治愈者：予密切观察观察期间3月复查痰涂片痰培养(3)观察周期：疗程结束非耐利福MRTBPDRTB患者观察12月RR—TBMDR—TBXDRTB患者观察周期延长24月(4)治疗程中观察期间发现痰菌度阳性菌种鉴定结核分枝杆菌DST结果提示耐药时启动耐药结核病化学治疗流程抗结核药物部分涉抗结核药物介绍终药品说明书准目前结核病治疗抗感染药品(抗生素)说明书中未包括治疗结核病容适应证疗程剂量等说明书未修改前遵循相关规范指南药针利福耐药耐药广泛耐药结核病患者超说明书药避免合理例(1)氨基糖苷类药物长疗程：二线注射剂中卡霉素阿米卡星属氨基糖苷类抗结核药物治疗耐药结核病核心药物注射药时间长达6月久果广泛耐药结核病需12月卡霉素阿米卡星药品说明书未介绍样方法(2)超适应证药：氟喹诺酮类药物治疗耐药结核病核心药物早20世纪80年代已证实具抗结核作WHO1996年正式推荐治疗耐药结核病说明书没结核病适应证(3)超剂量药：WHO2006年提出采16～20mg·kg—1．d1高剂量异烟肼治疗耐药结核病存争议国外均已试外药品产直接影响着患者高剂量药耐受性根国权威部门设计阿米卡星药剂量耐药结核病患者接受国外进口阿米卡星剂量分0．5～o．75g／d(体质量<50kg)1g／d(体质量≥50kg)国产阿米卡星常规剂量o．4g／d(体质量<50kg)o．6g／d(体质量≥50kg)(参考相关药物说明书)进口国产阿米卡星药剂量较差距尚未2种剂量药物良反应率差异超适应证超剂量超疗程药属超说明书药范畴时抗结核药物应该药品说明书基础通参考相关规范指南WHO国出台关耐药结核病化学治疗指南等加完善更趋合理尚明确定药方法高剂量异烟肼长期应谨慎行抗结核药物分组抗结核药物分线二线线抗结核药物异烟肼利福乙胺丁醇吡嗪酰胺利福布汀利福喷丁链霉素余类二线抗结核药物方便耐药结核病化学治疗药物选择方案设计WHO根药物杀菌活性床疗效安全性线二线抗结核药物分类基础抗结核药物进步划分5组指南结合中国实际情况5组抗结核药物列表6表6组抗结核药物览表组药名(缩写)1．线口服类抗结核药物2．注射类抗结核药物3．氟喹诺酮类药物4．二线口服类抗结核药物5．种类抗结核药物异烟肼(H)利福(R)乙胺丁醇(E)吡嗪酰胺(Z)利福布汀(Rfb)利福喷丁(Rft)链霉素(Sm)卡霉素(Km)阿米卡星(Am)卷曲霉素(Cm)左氧氟沙星(Lfx)莫西沙星(Mfx)加沙星(Gfx)乙硫异烟胺(Eto)丙硫异烟胺(Pro)环丝氨酸(Cs)特立齐酮(Trd)氨基水杨酸(PAS)氨基水杨酸异烟肼(Pa)贝达喹啉(Bdq)德拉马尼(Dim)利奈唑胺(Lzd)氯法齐明(Cfz)阿莫西林克拉维酸钾(AmxClv)亚胺培南西司丁(Ipm—Cln)美罗培南(Mpm)氨硫脲(Thz)克拉霉素(Clr)
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垦堕瘥苤查生旦筮鲞筮塑i』垒坐鉴坚zy：i丛：表6点说明·429·线口服类抗结核药物组药物药效强耐受性佳果具实验室证床治疗史提示该组中药物效应该选1．异烟肼：患者表现低浓度异烟肼耐药高浓度异烟肼敏感采高剂量异烟肼(16～20nag·kg·d1)效作核心药物2．新代利福霉素类药物：利福喷丁利福布汀利福高度交叉耐药原推荐耐利福结核病利福喷丁利福布汀均放第组意义利福喷丁利福样初复治结核病利福敏感单耐药耐药结核病治疗利福布汀针Mtb类获性免疫缺陷病毒(HIV)双重感染者抗结核治疗利福敏感单耐药耐药结核病体外DST证实利福喷丁利福布汀敏感耐利福结核病患者足够效药物组成化学治疗方案情况结合药史酌情选利福喷丁利福布汀作核心药物体外DST研究结果提示[高丽肖胡忠义等．耐药结核分枝杆菌利福布汀利福交叉耐药性分析．中华结核呼吸杂志201235(5)：333—335．]低浓度耐利福耐药结核分枝杆菌利福布汀然敏感床研究结果提示[朱莉贞傅瑜初惠等．利福类联合种药物长疗程方案治疗耐药肺结核．中华结核呼吸杂志200629(8)：520—523．]含利福喷丁利福布汀联合化学治疗方案治疗耐药肺结核定床效果中利福布汀组略优利福喷丁组3．吡嗪酰胺：实验室结果表明吡嗪酰胺耐药然推荐常规耐药结核病理：①耐药尤耐药肺结核患者存肺部慢性炎症理讲吡嗪酰胺炎症产生酸性环境中更效②目前吡嗪酰胺DST结果检测方法改进4．乙胺丁醇：果评估达效药物标准考虑加入耐药结核病化学治疗方案中乙胺丁醇DST结果性较差敏感作方案中核心药物二注射类抗结核药物耐药结核病患者应强化期接受注射类抗结核药物治疗1．链霉素：考虑链霉素常规抗结核治疗床频率较高耐药结核病患者链霉素高耐药例DST结果证实链霉素敏感般推荐链霉素治疗耐药结核病床菌株二线注射类药物耐药链霉素敏感情况考虑链霉素链霉素二线注射类药物间交叉耐药性较2．二线注射类抗结核药物：卡霉素阿米卡星卷曲霉素般推荐作治疗耐药结核病第选择药卡霉素阿米卡星较卷曲霉素具更低成较链霉素具更低毒性卡霉素阿米卡星具高度交叉耐药性阿米卡星具更低MIC相较低良反应常规推荐阿米卡星非卡霉素果rrs基突变卷曲霉素阿米卡星卡霉素交叉耐药性卷曲霉素较氨基糖苷类药物耳毒性果床分离株时耐链霉素卡霉素阿米卡星卡霉素建议选择卷曲霉素济条件许情况阿米卡星卷曲霉素均敏感时考虑药品良反应患者性推荐直接卷曲霉素三氟喹诺酮类药物耐药结核病化学治疗方案中氟喹诺酮类药物效抗结核药物建议优先选择高代氟喹诺酮类药物左氧氟沙星莫西沙星治疗耐药结核病首选氟喹诺酮类药物加沙星糖代谢影响应谨慎选氧氟沙星抗结核作弱环丙沙星抗结核作更差均推荐治疗耐药结核病四二线口服类抗结核药物丙硫异烟胺抗结核效果佳结核分枝杆菌j矗A基突变低浓度异烟肼耐药高浓度丙硫异烟胺耐药相关果inhA基存突变然耐药结核病化学治疗方案中酌情丙硫异烟胺作核心药物环丝氨酸氨基水杨酸应该纳入耐药结核病化学治疗方案中氨基水杨酸氨基水杨酸异烟肼交叉耐药外二者抗结核药物交叉耐药性丙硫异烟胺氨基水杨酸组合通常会导致较高胃肠道良反应甲状腺功减退症发生率需3种第4组药物起时2种药物会联合应相环丝氨酸特立齐酮床应数限第4组药物低剂量开始3～10d逐步加足量减少良反应发生频率降低良反应严重程度氨基水杨酸异烟肼异烟肼氨基水杨酸化学合成物体外DST结果提示氨基水杨酸异烟肼异烟肼敏感菌株样具杀菌效力耐异烟肼菌株相效果[申晓娜赵雁林肖等．氨基水杨酸异烟肼异烟肼体外抗结核分枝杆菌活性分析．中华结核呼吸杂志201437(2)：132—134．]氨基水杨酸异烟肼：①异烟肼敏感耐药结核病②DST证实氨基水杨酸异烟肼敏感耐异烟肼结核病患者氨基水杨酸钠氨基水杨酸注射剂型包含氨基水杨酸中未列入表中五种类抗结核药物组药物指疗效长期安全性数限抗结核药物(包括抗结核新药)WHO推荐第5组药物常规耐药结核病治疗贝达喹啉德拉马尼外余药物未注册治疗耐药结核病够第1～4组药物中选择足够药物组成耐药结核病化学治疗方案时第5组药物中酌情选择2～3种药物广泛耐药结核病更需第5组药物中选择药1．利奈唑胺：体外实验动物研究均显示良抗结核活性认种效抗结核药物广泛耐药结核病化学治疗方案中关键药物该药许严重良反应包括骨髓抑制(贫血白细胞减少症血板减少症全血细胞减少)周围神病变乳酸性酸中毒严重良反应发生通常需停止药13剂量600mg降300mg日300mg剂量较少引起良反应清楚
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生国堕壁盘查i生旦笙i鲞箜塑竺堕』垒堕i坚iy：i塑：低剂量否样效否会导致结核分枝杆菌利奈唑胺产生耐药海研究结果提示利奈唑胺治疗广泛耐药结核病定效果[TangS．ZhangQYuJeta1．ExtensivelydrugresistanttuberculosisatatuberculosisspecialisthospitalinShanghaiChina：clinicalcharac—teristicsandtreatmentOutcomes．ScandJInfectDis201143(4)：280—285．]2．氯法齐明：体外试验提示氯法齐明耐药结核分枝杆菌效[桂徐蔚肖．氯法齐明耐药类型结核分枝杆菌体外抑菌活性研究．中华结核呼吸杂志201134(8)：579581．]报道方案中9～12月氯法齐明获错l床效果75％～100％患者数周发生皮肤色素沉着治疗结束数月数年方逆转3．阿莫西林克拉维酸钾：13酰胺类抗生素效抗结核药物．B酰胺酶抑制剂体外具抗结核活性体杀菌活性证限阿莫西林克拉维酸钾抗结核作相较弱便宜良反应较少常床4．亚胺培南西司丁美罗培南：方便通静脉点滴药药成高资源限情况般推荐5．氨硫脲：抗结核疗效确切种弱抑菌剂氨硫脲放第5组耐药结核病疗效未确定品乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)异烟肼交叉耐药性艾滋病患者禁忌氨硫脲导致StevensJohnson综合征死亡等严重良反应发生亚洲血统患者该药耐受性较差基述原床鲜6．克拉霉素：结核分枝杆菌杀菌活性确定研究表明克拉霉素口服线抗结核药物产生协作二线抗结核药物协作数专家认克拉霉素抗结核作非常弱耐药结核病患者没治疗作高剂量异烟肼种独立药物未作第5组药物纳入表6中二线口服类抗结核药物耐药结核病中种种药物耐药基线抗结核药物疗效安全性方面优势认然根患者药史DST结果药物交叉耐药性耐药稳定性药物间相互影响中选择药()异烟肼(isoniazidINHH)1．分子式相分子质量：CHN∞137．142．作机制：品作机制尚未完全阐明抑制敏感细菌分枝菌酸合成细胞壁破裂3．特点：异烟肼目前重抗结核药物结核分枝杆菌高度选择性抗菌活性影响细胞壁合成异烟肼生长旺盛结核分枝杆菌呈杀菌作静止期结核分枝杆菌仅抑菌作异烟肼易渗入吞噬细胞细胞外结核分枝杆菌均杀菌作称全效杀菌药品耐药性稳定便耐药情况具定抗结核作延缓防止结核分枝杆菌抗结核药物产生耐药性报道采高剂量异烟肼(16～20mg·kg1·d1)治疗耐药结核病取良效果尤低浓度异烟肼耐药者高剂量异烟肼安全性未获数证实专家建议果菌株证实katG基突变异烟肼该katG突变目前通线性探针检测品口服吸收快分布全身组织体液中包括脑脊液(脑膜炎时血浆浓度似非脑膜炎时血浆浓度20％)胸腔积液腹腔积液皮肤肌肉乳汁干酪样组织穿胎盘进入胎血液循环血浆蛋白结合率仅0％～10％口服4～6h血药浓度患者乙酰化快慢异乙酰化速率遗传决定肝脏乙酰化代谢成活性代谢产物中代谢产物具肝毒性慢乙酰化者常肝脏N乙酰转移酶缺乏未乙酰化异烟肼部分结合异烟肼半衰期(T㈠)快乙酰化者0．5～1．6h慢乙酰化者2～5h肝肾功损伤者延长品约70％肾24h排出部分活性代谢物快乙酰化者93％乙酰化型尿液中排出慢乙酰化者63％快乙酰化者尿液中7％异烟肼呈游离型结合型慢乙酰化者37％品乳汁排出少量唾液痰液粪便中排出相量异烟肼血液透析腹膜透析清4．法量：(1)日药：4～6mg·kg·d1成0．3g／d童10～15mg·kg删1·d宜超0．3g／d日量次顿服(2)隔日药：成次0．6g(3)药途径：般采口服法静脉滴注5．良反应：(1)常规剂量时良反应少见慢乙酰化代谢者较易出现神炎等良反应(2)异烟肼肝脏损伤般认药品敏药品中毒关单异烟肼预防治疗患者约10％～20％出现性转氨酶升高觉症状严重药物性肝损伤者少见数药物性肝损伤药2月出现着年龄增长增加20岁者少见异烟肼利福时肝毒性增加(3)异烟肼良反应包括敏反应分泌障碍(性欲减退痛男子乳房发育甲状腺功障碍等)血液系统粒细胞减少嗜酸粒细胞增高铁血红蛋白血症老年患者偶见排尿困难便秘良反应包括视神炎关节痛中枢
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壁圈陵瘥苤查i笙i旦笙i鲞笠i麴生丛』垒韭鲢塑iYiy：堕．i神系统变化药物诱发狼疮腹泻等6．注意事项：(1)老年产妇女接受哺乳婴合HIV感染慢性肝病糖尿病尿毒症等疾病癫痫酒精滥营养良外周神病变剂量服异烟肼者时加维生素B6应异烟肼分开服鉴维生素B6试降低异烟肼抗菌作异烟肼常规剂量应时般需加服维生素B6(2)品加强香豆素类抗凝血药某抗癫痫药降压药抗胆碱药三环抗抑郁药等作合时需注意(3)肝功异常精神病癫痫病史者孕妇等慎(4)脂肪饮食抗酸药尤氢氧化铝抑制品吸收宜服空腹吸收效果(二)利福(rifampicinRFPR)1．分子式相分子质量：CHjNm㈨822．952．作机制：品杀菌剂通赖DNARNA聚酶|3亚单位牢固结合抑制细菌RNA合成防止该酶DNA连接阻断RNA转录程终抑制蛋白质合成3．特点：品脂溶性易进入细胞杀灭中敏感细菌革兰阳性阴性菌结核分枝杆菌等均抗菌活性单独治疗结核病时迅速产生细菌耐药性必须抗结核药物合药物联合麻风非结核分枝杆菌感染治疗品口服吸收良血浆蛋白结合率80％～91％进食高脂肪饮食服药达峰时间延迟峰浓度降低减少吸收吸收分布全身部分组织体液中包括脑脊液脑膜炎症时脑脊液药物浓度增加唾液中达效治疗浓度品通胎盘进入胎血液循环T3～5h次药缩短2～3h品肝脏中身诱导微粒体氧化酶作迅速乙酰化成具抗菌活性代谢物25()乙酰利福水解形成活性代谢物尿液排出品胆汁肠道排泄肠肝循环乙酰利福肠肝循环60％～65％药量粪便排出6％～15％药物原形15％活性代谢物尿液排出7％活性3甲酰衍生物排出乳汁分泌肾功减退患者中品蓄积身诱导肝微粒体氧化酶作服利福6～10d消增加高剂量胆系排泄达饱品排泄延缓利福血液透析腹膜透析清4．法量：(1)日药：8～12mg·kg_1·d成体质量<50kg0．45g／d体质量≥50kg0．6g／d童10～20mg·kg_1·d成童药剂量均宜超0．6g／d日量次顿服空腹(2)隔日药：成0．6g／d(3)药途径：口服静脉滴注5．良反应：(1)患者出现转氨酶升高黄疸肝脏肿等转氨酶表现性症状升高治疗程中行恢复老年嗜酒营养良者原肝胆疾病患者易发生肝脏损伤利福异烟肼增加肝毒性(2)消化道良反应常见腹适厌食恶心呕吐腹痛腹泻便秘等轻者影响继续药(3)精神系统障碍出现头痛嗜睡眩晕疲乏肢体麻木视力障碍济失调等症状(4)敏反应药热皮疹荨麻疹嗜酸粒细胞增白细胞血板减少凝血酶原减少溶血紫癜急性肾功衰竭等(5)流行性感(简称流感)样综合征常间歇药方案中出现(6)体液橘红染色6．注意事项：(1)孕妇酒精中毒肝功损伤者慎注意利福肝酶诱导作(2)利福间歇疗法时高剂量宜超0．6g(3)利福霉素类药敏者禁忌(三)利福布汀(rifabutinRfb)1．分子式相分子质量：CH：N¨847．002．作机制：利福相似抑制DNA赖性RNA聚酶3．特点：品杀菌剂利福霉素S衍生半合成抗生素适抗结核药物联合治疗结核分枝杆菌致型结核病非结核分枝杆菌感染治疗适晚期HIV感染者预防鸟胞分枝杆菌复合体(MAC)播散品具高亲脂性血浆蛋白结合率约85％吸收分布广泛易进入组织细胞生物利度85％高脂肪餐吸收减慢影响吸收总量利福布汀肺组织中浓度达血清中10～20倍品代谢生成5种代谢产物中25()_乙酰利福布汀31()H利福布汀重前者活性母药相似占药物全部抗菌活性10％品53％口服药通尿液排出30％粪便排出利福布汀血浆中清缓慢TⅢ约(45±17)h．
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史国堕瘗盘查垫生旦篁鲞箜塑竺b』垒坐i壁坠丛y：盥：老年健康成年相利福布汀药代动力学更易变化剂量选择应该慎重目前尚未研究18岁群利福布汀药代动力学针肾功全者研究提示肌酐清率(creatnineclearancerateCCR)61～74ml／min者相严重肾功全患者(CCR<30ml／min)血药浓度时间曲线面积(AUC)增加71％轻中度肾功全患者(CCR30～61ml／min)增加41％建议CCR<30ml／min患者应减少利福布汀剂量4．法量：(1)成：体质量<50kg0．15～0．3g／d体质量≥50kg0．3g／d(2)JL童：剂量尚未确定(3)日量次顿服(4)药途径：口服5．良反应：(1)皮疹胃肠道反应中性粒细胞减少偶尔出现血板机全(2)发生率1％良反应包括流感样综合征肝炎溶血关节痛骨髓炎呼吸困难(3)尚完全确立良反应包括惊厥麻木失语非特异性心电图T波改变(4)需关注良反应眼部疼痛视觉改变畏光6．注意事项：(1)HIV感染()AIDS患者合活动性结核病时患者没抗结核药物联合治疗情况利福布汀预防MAC播散易导致结核分枝杆菌利福布汀利福产生耐药(2)动物实验中品胎骨骼生长影响妊娠妇女利弊时方(3)老年合严重肾功损伤者药时注意调整剂量(4)利福布汀利福存高度交叉耐药利福布汀耐利福菌株敏感度足20％(5)基抗结核抗病毒药物间相互影响耐药结核病合艾滋病情况宜选利福布汀(6)利福霉素类药物敏者禁忌(四)利福喷丁(rifapentineRft)1．分子式相分子质量：CHN㈨：877．032．作机制：利福喷丁作机制利福3．特点：品半合成广谱杀菌药MIC0．12～o．25mg／I利福强2～10倍常抗结核药物联合治疗初治复治结核病宜结核性脑膜炎抗麻风药联合麻风病治疗效非结核分枝杆菌感染治疗堪萨斯分枝杆菌蟾分枝杆菌感染鸟分枝杆菌品耐药品半衰期长特点T／z19．9h更适合直接督导短程化疗(directlyobservedtreat—mentshort—courseDOTS)体抗结核试验表明鼠次灌胃利福喷丁10mg／kg体抗结核活性维持4～5d利福足1d相剂量利福喷丁周1次药获利福周6次药相似疗效品利福存100％交叉耐药单独产生耐药性利福喷丁口服吸收缓慢胃肠道中吸收完全品微晶生物利度提高血浆蛋白结合率>98％品吸收体分布广尤肝组织中分布次肾组织中较高浓度易透血脑屏障利福喷丁肝乙酰化利福慢生成活性代谢产物25乙酰利福丁血浆蛋白结合率93％品肝肠循环胆汁排肠道原药部分吸收品25乙酰利福喷丁胆汁粪便排出仅部分尿中排出4．法量：(1)成：体质量<50kg0．45g／次体质量≥50kgo．6g／次周1～2次次宜超0．6g空腹顿服(2)童：lOmg·kg_1·次～周1次≥12岁：体质量<45kg0．45g／次周1次体质量≥45kgo．6g／次周1次(3)药途径：口服5．良反应：利福较轻微6．注意事项：利福(1)品利福利福布汀敏者禁(2)肾功衰竭()血液透析时需调整剂量(约17％通肾脏排泄)(3)建议部分抗逆转录病毒药物合(五)吡嗪酰胺(pyrazinamidePZAZ)1．分子式相分子质量：CHN3123．122．作机制：作机制吡嗪酸关吡嗪酰胺渗透吞噬细胞进入结核分枝杆菌菌体菌体酰胺酶脱酰胺基转化吡嗪酸发挥抗菌作吡嗪酰胺化学结构烟酰胺相似通取代烟酰胺干扰脱氢酶阻止脱氢作妨碍结核分枝杆菌氧利影响正常代谢品半静止状态结核分枝杆菌杀菌作机制明3．特点：品烟酰胺衍生物仅结核分枝杆菌效分枝杆菌微生物效结核分枝杆菌具抑菌杀菌作取决药物浓度细菌敏感度品仅pH偏酸时(pH≤5．6)抗菌活性结核分枝杆菌容易品迅速产生耐药性单时约6周产生耐药抗结
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国堕塑苤查i生i旦箜鲞筮i塑堡i』垒i：丛y：：盟：核药物延缓耐药性产生吡嗪酰胺抗结核药物交叉耐药品细胞抗菌胞杀菌活性氟喹诺酮类药应加强果患者仅标准初复治化学治疗方案吡嗪酰胺总疗程约4～5月然治疗耐药结核病价值基数耐药结核病患者伴肺部慢性炎症吡嗪酰胺炎症酸性环境中充分发挥作原理DST证明吡嗪酰胺耐药情况推荐吡嗪酰胺耐药结核病治疗中全程吡嗪酰胺口服吸收快完全广泛分布全身组织体液中包括肺脑脊液肾肝胆汁脑脊液药物浓度达期血药浓度87％～105％血浆蛋白结合率10％～20％肝代谢水解生成活性代谢产物吡嗪酸继羟化成活性代谢物肾球滤排泄24h药量70％代谢物尿中排出(中吡嗪酸约33％)3％原形排出TⅢ9～10h肝肾功减退时延长血液透析4h降低吡嗪酰胺血药浓度55％血中吡嗪酸降低50％～60％4．法量：(1)日药：20～30mg·kg·d成体质量<50kg1．5g／d体质量≥50kg1．75g／d童30～40mg·kg_1·d～成童药剂量宜超2g／d日量次顿服分次服(2)隔日药：成体质量％50kg1．5g／d体质量≥50k2g／d(3)肾功全患者25～35mg／kg周3次药(4)药途径：口服5．良反应：(1)吡嗪酰胺引起转氨酶升高肝脏肿长期剂量应时发生中毒性肝炎造成严重肝细胞坏死黄疸血浆蛋白减少等肝损伤剂量疗程关常规量较少发生肝损伤老年酗酒营养良者肝损伤发生率增加(2)吡嗪酰胺代谢产物吡嗪酸抑制肾尿酸排泄(促进尿酸重吸收)引起高尿酸血症导致痛风发作引起关节疼痛(3)胃肠道反应食欲振恶心呕吐敏反应偶见发热皮疹重者出现黄疸患者发生光敏反应皮肤暴露部位呈红棕色6．注意事项：(1)糖尿病痛风严重肝功减退者孕妇慎品敏者禁(2)品毒性较强非必须通常童宜应(六)乙胺丁醇(ethambutolEMBE)1．分子式相分子质量：CHaN202·2HCl277．232．作机制：品抑制分枝杆菌细胞壁合成渗入分枝杆菌体干扰RNA合成抑制细菌繁殖作机制尚未完全阐明3．特点：品结核分枝杆菌非结核分枝杆菌中堪萨斯鸟等分枝杆菌抑菌作pH中性环境中作强品抑菌药仅生长繁殖期结核分枝杆菌作细胞壁破壁作效促进药进入细菌体速度提升胞药物浓度线抗结核药物协作延缓药品耐药性产生静止期细菌影响复治标准化学治疗方案治疗失败者DST结果证明乙胺丁醇敏感原推荐乙胺丁醇试耐药性出现较慢床应3～4月出现耐药迄未发现品抗结核药物交叉耐药性品口服药生物利度75％～80％血浆蛋白结合率20％～30％吸收广泛分布全身组织体液中(脑脊液外)红细胞药物浓度血浆浓度相等血浆2倍持续24h肾肺唾液尿液药物浓度高胸腔积液腹腔积液中浓度低品渗入正常脑膜结核性脑膜炎患者脑脊液中微量渗入通胎盘进入胎血液循环乳汁分泌乳汁中药物浓度约相母体血药浓度肝脏代谢约15％药量代谢成活性代谢物药约80％24h肾球滤肾分泌排出中少50％原形排泄约15％活性代谢物粪便中原形排出约20％T／3～4h肾功减退者延长8h相量乙胺丁醇血液透析腹膜透析体清4．法量：(1)日药：15～25mg·kg_1·d宜超1．5g／d限剂量仅强化期继续期推荐15mg·kg_1·d成体质量<50kg0．75g／d体质量≥50妇1．0g／d童15～25mg·kg1·d日量次顿服分2次服(2)隔日药：成体质量<50kg1．0g／d体质量≥50kg1．25～1．5g／d(3)肾功全患者15～25rng／kg周3次药(4)药途径：口服5．良反应：(1)良反应视神毒性早期表现视力模糊眼球胀满感异物感流泪羞明等严重者出现视力减退视野缺损辨色力减弱．引起失明视神毒性剂量呈正相关
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生国堕瘥盘查生旦箜鲞笙塑竺堕』垒坐巫鉴塑型y：盥：(2)般口服常量(15mg·kg·d_1)良反应较少轻微视神损伤外良反应敏瘙痒皮疹头痛眩晕关节痛胃肠道反应全身适精神反应肝功异常粒细胞减少等6．注意事项：(1)品宜zbJL婴幼禁(2)痛风视神炎准确表达症状者慎(3)肾功减退时排泄减少引发蓄积中毒肾功减退者慎(4)球视神炎发生剂量相关肾功减退肾衰竭时风险加(5)治疗期间应注意检查视野视力红绿鉴力等三注射类抗结核药物()链霉素(streptomycinSms)1．分子式相分子质量：(CzHNz)z·3H2S041457．402．作机制：品作结核分枝杆菌核糖体诱导遗传密码错读抑制信RNA转译干扰转译程中校抑制蛋白质合成3．特点：链霉素属氨基糖苷类抗生素半效杀菌药种革兰阴性杆菌葡萄球菌某菌株效结核分枝杆菌作突出呈强抑菌作高浓度杀菌作碱性环境增强抗菌作抗结核注射剂中链霉素抗结核活性强数非结核分枝杆菌品耐药单链霉素迅速发生耐药耐药菌毒力减转敏感产生链霉素赖菌耐药般考虑品肌注射吸收良蛋白结合率20％～30％分布细胞外液分布脑外器官组织品达脑脊液支气分泌液中量少(脑膜炎症时渗透增加)达胆汁胸腔积液腹腔积液结核性脓肿干酪样组织尿液中浓度高穿胎盘组织品体代谢肾球滤排出80％～98％24h排出约1％胆汁排出外少量乳汁唾液汗液中排出品相量血液透析清4．法量：(1)日药：15～18nag·kg_1·d～超1．09／d成0．759／d童20～40mg·kg1·d宜超1．Og／d>59岁10mg·kg_1·d宜超750mg／d15mg·kg_1·次～周3次(2)间歇治疗：成次0．75～1．0g周2～3次(3)肾功全：12～15mg·kg·次周2～3次日(4)药途径：肌注射(鞘注射腹腔注射报道)5．良反应：(1)常见良反应口唇麻木肌肉抽搐注射久出现反应药品含杂质甲醛链霉胍甲醛链霉素等关(2)第八颅神损伤链霉素严重良反应引起前庭功障碍眩晕恶心呕吐济失调步履蹒跚次耳蜗损伤出现耳鸣耳聋毒性常永久性损伤出现类症状应立停药(3)肾毒性般轻度损伤见型尿蛋白尿血尿素氮肌酐升高严重者必须停药(4)出现皮疹发热关节痛等敏反应应停药免引起更严重毒性反应敏性休克注射l～2min10rain出现表现突然发作呼吸困难面色先苍白发绀昏迷抽搐口吐白沫便失禁等严重者致死敏性休克青霉素发生率低旦发生死亡率高(5)出现电解质紊乱6．注意事项：(1)品阿米卡星卷曲霉素具单交叉耐药性阿米卡星卷曲霉素耐药时链霉素效(2)老年应减量童慎孕妇禁病情特需时采间歇应周2～3次(3)链霉素氨基糖苷类药先连续局部全身应增加耳毒性肾毒性神肌肉阻滞作性(4)品氨基糖苷类药时(5)利尿剂氨基糖苷类药合时药物耳毒性风险增加(6)条件允许情况患者血药浓度进行密切访(二)卡霉素(kanamycinKm)1．分子式相分子质量：C1H3N¨·nHS()1484．502．作机制：参阅阿米卡星3．特点：品结核分枝杆菌杀菌作链霉素耐药菌株然敏感品敏感复治耐药患者治疗抗结核治疗时需抗结核药物品配伍品耳毒性肾毒性高链霉素口服吸收肌注射吸收40％～80％余参阅阿米卡星4．法量：(1)成：15～20mg·kg_1·d～1超1．0g／d体质量<50kg0．5g／d体质量≥50kgO．75g／d宜超1．0g／d(2)童：15～30mg·kg·d1超1．0g／d周5～7次(3)老年：0．5g／d0．75g隔日1次(4)肾功全患者12～15mg·kg·次周3次5．药途径：深部肌注射
万方数
生崮堕蓬盘查生i旦箜鲞箜i塑生』垒型塑y：堕：16．良反应：(1)发生率较高者听力减退耳鸣耳部饱满感等耳毒性血尿排尿次数减少尿量减少食欲减退极度El渴等肾毒性步履稳眩晕(耳毒性：影响前庭)恶心呕吐(耳毒性：影响前庭肾毒性)(2)发生率较少者呼吸困难嗜睡软弱7．注意事项：(1)听神障碍肾功良者禁止强利尿剂禁止做胸腔腹腔注射避免呼吸抑制(2)禁氨基糖苷类药物敏者(3)链霉素等氨基糖苷类药物单项交叉耐药需注意床药序链霉素耐药时考虑采药(4)品需注意定期做尿常规肾功电解质检测(5)停药发生听力减退耳鸣耳部饱满感提示耳毒性必须引起注意(三)阿米卡星(amikacinAm)1．分子式相分子质量：GHN㈨·nH：S()585．612．作机制：通干扰蛋白质合成阻止细菌生长3．特点：品氨基糖苷类广谱抗生素结核分枝杆菌杀菌作治疗类型结核病链霉素耐药菌株然敏感链霉素耐药者品卡霉素作相似两者具完全交叉耐药性品结核分枝杆菌杀菌活性更高良反应低卡霉素耐药结核病化疗中提倡选阿米卡星品卷曲霉素部分双交叉耐药性卷曲霉素耐药菌株部分效品肌注射迅速吸收蛋白结合率低分布细胞外液正常婴脑脊液中浓度达时期血药浓度10％～20％脑膜炎症时达期血药浓度50％心脏心耳组织心包液肌肉脂肪间质液浓度低5％～15％药量重新分布种组织肾脏皮质细胞耳液中积蓄穿胎盘尿中药物浓度高滑膜液中达治疗浓度支气分泌物胆汁房水中浓度低腹腔积液中难检测品体代谢肾球滤排出9h排出84％～92％成中T：2～2．5h胎3．7h新生4～8h(出生时体质量年龄成反)血液透析腹膜透析血液中清相量药物4．法量：(1)成：15～20mg·kg1·d超1．0g／d强化期15mg·kg_1·次(o．75～1g／d超1∥d佳剂量15～20mg·k·d)周5～7次需继续期治疗采15mg·kg_1·次周3次年龄>59岁者推荐强化期lOmg·kg_1·次_1(超750mg／d)周5～7次继续期周2～3次中国产成常规量0．4～0．6g／d般超0．8g／d(2)JL童：强化期15～30mg·kg_1·次1(超l∥d)周5～7次继续期15～30mg·kg·次_1(超1g／d)周3次(3)药途径：深部肌注射静脉滴注．肌注射时注意变换注射部位避免局部适5．良反应：(1)注射部位疼痛(2)肾毒性(蛋白尿)(3)耳毒性(听力丧失)前庭毒性(眩晕济失调头晕)老年长期增加耳毒性(4)血清电解质异常(包括低钾低镁)(5)外周神炎皮疹6．药物相互作：(1)髓袢利尿剂(速尿)合加重耳毒性(2)增加非极化肌松剂效力7．注意事项：(1)卡霉素完全性双交叉耐药性卡霉素耐药患者(2)宜孕妇肾功良者(3)慎禁肾功减退脱水强利尿剂者特老年患者(4)严重肝病快速发展肝肾综合征者慎(5)品禁止静脉推注(6)注意定期复查肾功(7)品干扰正常菌群长期应导致非敏感菌度生长(四)卷曲霉素(capreomycinCm)1．分子式相分子质量：CzsHNm¨S750．782．作机制：卷曲霉素属肽类药作机制尚明确3．特点：结核分枝杆菌具杀菌作适复治耐药结核病治疗品链霉素耐药菌株然敏感卡霉素阿米卡星耐药菌株部分敏感治疗耐药结核病重药物品少胃肠道吸收需肌注射尿中浓度甚高穿胎盘进入渗透进入脑脊液T：3～6h肾球滤原形排出药12h原形排出50％～60％少量胆汁排出肾功损伤患者T／：延长血清中卷曲霉素蓄积品血液透析清4．法量：(1)成：15～20mg·kg_1·d超1．0g／d体质量<50kg：0．75g／d体质量≥50kg：1．0g／d(2)JL童：15～30mg·kg_1·d1
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史国瘥苤查生旦筮鲞箜塑鱼i』垒尘坠翌坚zy：堕：超1．0g／d(3)老年：剂量酌减年龄>59岁：10rng·kg1·7欠_157测周15mg·kg1·次～周3次次剂量0．75g(4)肾功衰竭()透析：12～15mg·kg·次周2～3次日(5)药途径：般深部肌注射静脉滴注5．良反应：(1)发生率相较良反应：血尿尿量排尿次数显著增加减少食欲减退极度口渴(2)发生率较少良反应：敏反应耳毒性肾毒性神肌肉阻滞等(3)良反应：电解质紊乱尤低钾血症6．注意事项：(1)药期间应做电解质肾功尿常规检查电解质紊乱患者需电解质获纠正(2)必须抗结核药物联合应(3)药期间严密观察头晕耳鸣听力减退等反应(4)品阿片类镇痛药抑制呼吸作(5)抗真菌药万古霉素杆菌肽抗癌药增加肾毒性耳毒性(6)禁止应听力障碍肾功障碍重症肌力帕金森症患者禁妊娠哺乳期妇女品敏者四氟喹诺酮类药物常耐药结核病氟喹诺酮类药物包括左氧氟沙星(1evofloxacin)莫西沙星(moxifloxa—cin)加沙星(gatifloxacin)结核分枝杆菌低抑菌浓度加沙星莫西沙星(MIC：0．25bcg／m1)优左氧氟沙星(MIC：0．5／19／m1)氧氟沙星(MIC：1．0p．g／m1)抗菌活性左氧氟沙星2倍氧氟沙星4倍2倍低抑菌浓度时低杀菌浓度(MBC)巨噬细胞中莫西沙星(MBC0．5／zg／m1)明显强左氧氟沙星(MBC2／生g／m1)氧氟沙星(MBC4p．g／m1)抗结核作强弱次：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星加沙星获莫西沙星相似效果氧氟沙星认抗结核活性较氟喹诺酮类药物弱推荐耐药结核病加沙星具严重良反应低血糖高血糖新发糖尿病应酌情莫西沙星左氧氟沙星治疗耐药尤耐药结核病首选氟喹诺酮类药物期国外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物低代氟喹诺酮类药物耐药菌定抗菌活性怀疑DST证实低代氟喹诺酮类药物耐药时考虑高代氟喹诺酮类药物时应视耐药结核病化疗中核心药物考虑类药物间交叉耐药性条件许推荐直接高代氟喹诺酮类药物确保发挥佳效果耐类药物概率降低氟喹诺酮类药物现抗结核药物交叉耐药性()氧氟沙星(ofloxacinOfx)1．分子式相分子质量：CHFNOa361．382．作机制：通作细菌脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶1I)致细菌染色体DNA链断裂抑制DNA旋转酶A亚单位抑制DNA复制转录达阻止DNA复制转录杀菌目DNA旋转酶A亚单位gyrA基突变意味着氟喹诺酮类药物出现中高度耐药gyrB基突变发生者出现低度耐药3．特点：具广谱抗菌作尤需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高结核分枝杆菌非结核分枝杆菌抗菌活性品VI服吸收完全生物利度达95％～100％血浆蛋白结合率20％～25％食物品吸收影响少次药稳态血药浓度约药第3天达吸收体分布广泛全身组织体液中均达效浓度胆汁中药物浓度达血药浓度4～8倍肺肾组织中达3倍骨前列腺皮肤软组织体液中均超期血药浓度达效水品尚穿胎盘进入胎体通乳汁分泌原形肾排泄少量(3％)肝代谢口服24h尿中排出药量75％～90％粪便中排出少量T／约4．7～7．0h肾功减退时延长4．法量：(1)日量：15～20mg·kg·d体质量<50kg0．4g／d体质量≥50kg0．6g／d宜超0．8g／d日量1次分次服(2)药途径：口服静脉滴注5．良反应：(1)中枢神系统损伤：表现头痛眩晕失眠重者出现幻觉抑郁精神异常精神错乱甚引发癫痫发作精神病史癫痫病史者禁(2)胃肠道反应：腹部适腹泻恶心呕吐(3)敏反应光敏反应：皮肤瘙痒皮疹(麻疹样斑丘疹)偶发生渗出性形性红斑光敏反应较少见(4)肝肾损伤：约1％～3％患者氟喹诺酮类药物出现轻度药物相关血清转氨酶轻度升高逆通常情况需停药品种氟喹诺酮类药物肝肾影响程度氧氟沙星左氧氟沙星偏重肾脏影响莫西沙星偏重肝脏影响(5)血液系统损
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笪堕瘥苤壶旦筮鲞箜塑竺堕』垒尘坐型y：i盟：伤：引起白细胞减少血板减少贫血等(6)肌腱炎：肌腱疼痛肿胀断裂等肌腱障碍(7)QTc间期延长：氟喹诺酮类药物QTc间期延长相关导致尖端扭转性室性心动速(TdP)危生命品种氟喹诺酮类药物QTc问期延长作差异品作相较轻(8)糖代谢异常：氟喹诺酮类药物影响糖尿病患者血糖控制水品种氟喹诺酮类药物影响程度莫西沙星出现高血糖症例0．6％发生低血糖者占1．o％左氧氟沙星出现高血糖症者占0．39％发生低血糖者占0．93％品相较轻6．注意事项：(1)品属浓度赖型次顿服佳(2)需抗结核药物品联合应(3)18岁青少年尤童宜应品(4)精神病史者癫痫病史者慎禁(5)应品时注意含铝镁铁锌钙制剂服防止干扰氟喹诺酮类药物吸收茶碱咖啡服预防茶碱中毒(6)抗结核药物联合应时需注意中枢神系统造血系统肌肉骨骼肝肾功损伤出现敏反应光敏反应(7)药避免Et光射涂抹防晒霜预防光敏毒性(8)氟喹诺酮类药物引起敏性休克喉头水肿等严重敏反应品禁氟喹诺酮类药物敏者(9)肾功障碍者慎老年患者应药需检测肾功哺乳期妇女应药时需暂停授乳(10)应品引起血糖波动需注意调节降糖药量(11)碱性药品(碳酸氢钠氢氧化铝胃乐西咪丁碳酸钙)抗胆碱药(阿托品东莨菪碱颠茄)减少氟喹诺酮类药物吸收避免长期(12)禁止非甾体消炎镇痛药(阿司匹林丁苯羟酸双氯芬酸)氟喹诺酮类药物防止加剧中枢神系统毒性反应诱发癫痫发作(13)时应茶碱咖啡等药时氟喹诺酮类药物干扰细胞色素P450系统减少茶碱体消需注意调整剂量做血药浓度监测预防茶碱中毒(二)左氧氟沙星(1evofloxacinLfx)氧氟沙星光学异构体左旋体1．分子式相分子质量：CsH20FNO·1／2(H2())370．382．作机制：参阅氧氟沙星3．特点：MIC0．5btg／ml体外抗菌活性氧氟沙星2倍敏感菌致感染具抗结核作耐药结核病治疗品口服吸收生物利度约99％血浆蛋白结合率30％～40％组织渗透性较胆汁气肺肾前列腺皮肤中具相聚集作组织浓度达血药浓度2～3倍中肺组织中药物浓度达期血药浓度2～5倍皮肤组织水疱液扁桃体前列腺组织女性生殖道组织泪液痰液唾液中药物浓度约期血药浓度1～2倍脑脊液浓度较低血药浓度16％～20％食物服时达峰时间略推迟(约1h)血药峰浓度略降低(约降低14％)品体代谢甚少通肾脏排泄T1／24～6h肾功减退时该药T延长清缓慢需调整剂量品血液透析腹膜透析清4．法量：(1)成：10～15mg·kg·d～体质量<50kg0．4g／d体质量≥50kg0．5g／d0．6g／dWHO推荐成剂量0．75g／d剂量达1．0g／d日量1次分次(2)童：≤5岁：15～20mg·kg1·d分早晚2次服>5岁：10～15mg·kg_1·d～1次／d(3)肾功衰竭()透析：CCR(30ml／min7501000mg／次周3次日服(4)药途径：口服静脉滴注5．良反应：氧氟沙星6．注意事项：氧氟沙星(三)莫西沙星(moxifloxacinMfx)1．分子式相分子质量：CzHzaFNOa401．43142．作机制：通细菌拓扑异构酶Ⅱ(DNA旋转酶)拓扑异构酶Ⅳ抑制作阻断细菌DNA复制起抗菌作3．特点：莫西沙星新代氟喹诺酮类药物具广谱抗菌作种感染治疗结核分枝杆菌具较强杀菌活性耐药结核病治疗口服吸收良生物利度约90％血浆蛋白结合率约50％高脂肪餐影响品吸收服抗酸药减少吸收口服吸收体广泛分布肺泡巨噬细胞肺泡皮衬液颌窦黏膜支气黏膜鼻息肉中药物浓度期血药浓度1．7～21．2等通血脑屏障渗透性良莫西沙星通肝脏代谢尿排出占22％血浆TⅢ11～15h肝通葡糖苷酸硫酸酯结合代谢细胞色素酶P450系
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史国堕瘥苤查生旦箜鲞箜塑竺丛』垒坐坚坚Yy：丛：统该药代谢物M1硫酸酯结合物占药量38％粪中排出口服静脉药量14％转化葡糖苷酸结合物(M2)尿排出M2M1C分约母体期血药浓度40％<10％老年健康志愿者口服静脉药％AUCT／28年轻者相明显差提示老年应时需调整剂量轻中重度肾功减退者中该药药代动力学参数均明显改变提示肾功减退患者需调整剂量肝功减退呈轻度(Child—PughA)中度(Child—PughB)患者中莫西沙星原药AUC分较健康受试者增加78％102％C增加79％84％代谢物M1M2AUCC仃m程度升高轻度中度肝功减退患者均需调整剂量严重肝功减退者(ChildPughC)药代动力学研究资料尚缺乏4．法量：(1)日量：7．5～10nag·kg_1·d1成0．4g／d日量次分次服1次顿服佳(2)药途径：口服静脉滴注5．良反应：氧氟沙星QTc间期延长作更强6．注意事项：氧氟沙星(1)肾功受损包括透析患者应莫西沙星需减量(2)莫西沙星食物服需注意服该药前2h服4h服乳制品抗酸剂(尤含铝类药)维生素硫糖铝等影响吸收食物药品(四)加沙星(gatifloxacinGfx)1．分子式相分子质量：CHFNO375．402．作机制：莫西沙星3．特点：MIC0．25ttg／ml优氧氟沙星左氧氟沙星具较强抗结核作报道加沙星引起血糖异常包括症状性低血糖症高血糖症特糖尿病患者中易发生报道格列脲治疗已控制病情糖尿病患者次口服品服药血清胰岛素浓度降低血糖水变化加沙星口服吸收良口服吸收完全受饮食素影响绝生物利度96％血清蛋白结合率低(约20％)体广泛分布组织体液中唾液中药物浓度血药浓度相唾液血液中药物浓度0．88肺泡巨噬细胞肺实质中药物浓度期血药浓度分26．54．09窦黏膜支气黏膜痰液肺皮细胞衬液宫颈阴道前列腺液精液等组织体液中药物浓度均高期血药浓度值1．01～1．78品体少代谢肝酶诱导作原形尿排出口服静脉药48h尿中排出药量70％尿排出代谢物<1％药量5％原形粪便中排出T／2e7～14h老年(≥65岁)受试者单次服400mg年轻女性相老年女性C增加21％AUC增加32％肾功年龄增加减退关需调整剂量慢性肝病伴中度肝损伤者(肝硬化分级Child—PughB)口服单剂加沙星400mgCAUG⋯分增高32％23％中度肝损伤者需调整剂量严重肝损伤者药代动力学资料尚缺乏程度肾功减退患者接受加沙星400mg表观总清率(CI／F)降低AUC增加中度肾功减退者(CCR30～49ml／min)CI／F降低57％重度肾功减退者(CCR％30ml／min)CI／F降低77％中重度肾功减退者AUC分增高2倍4倍CCR<40ml／min患者需减量应加沙星4．法量：(1)日量：成0．4g／d日量1次分次服1次顿服佳肾功全时加沙星需减量CCR<30ml／min时推荐400rag／次周3次(2)药途径：口服静脉滴注5．良反应：氧氟沙星糖代谢影响更发生严重低血糖高血糖血糖异常糖尿病6．注意事项：氧氟沙星合糖尿病患者推荐加沙星五二线口服类抗结核药物()乙硫异烟胺(ethionamideEto)1．分子式相分子质量：CH㈨N：S166．242．作机制：品异烟酸衍生物作机制尚清楚抑制肽类合成抑制霉菌酸合成关3．特点：品结核分枝杆菌抑菌作抗菌活性仅异烟肼1／10渗出性浸润性干酪病变疗效较常抗结核药物联合应增强疗效避免病原菌产生耐药性氨硫脲常乙
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虫国堕凌苤查生旦箜i鲞笙i塑竺i』垒尘坚丛：y：堕：硫异烟胺部分交叉耐药耐氨硫脲结核分枝杆菌常乙硫异烟胺敏感耐乙硫异烟胺时少氨硫脲敏感品口服吸收快生物利度约100％广泛分布全身组织体液中种组织中脑脊液药物浓度期血药浓度接穿胎盘进入胎血液循环血浆蛋白结合率约30％肝代谢代谢亚砜部分活性然生成活性代谢产物肾脏排泄中1％原形5％活性代谢产物余均失活性代谢产物T112约2～3h4．法量：(1)成：体质量<50kg0．5～0．6g／d体质量≥50kg0．75～O．8g／d宜超1g／d日量分2～3次服1次顿服睡前食物服(2)童：12～15mg·kg·d1宜超1g／d服方法成年(3)药途径：口服5．良反应：(1)服药恶心呕吐腹痛腹泻厌食胃部适等症状服药2～3周发生耐受酌减剂量暂停服药症状消失继续服合碳酸氢钠服肠溶片减轻反应发生呕吐时时止吐药(2)少数患者糙皮病症状精神抑郁视力紊乱头痛末梢神炎致畸期紊乱男子乳房女性化脱发关节痛皮疹痤疮等6．注意事项：(1)适宜间歇药(2)异烟肼吡嗪酰胺烟酸敏者品敏(3)孕妇禁(致畸性)哺乳期妇女品孚L)L危害排(4)20％～30％患者肝功影响引起氨基转移酶升高发生黄疸月应测肝功1次(5)剂量引起体位性低血压(6)逐渐增加剂量减少胃部适(7)肾功衰竭()透析者需改变剂量(8)专家建议服乙硫异烟胺患者应时服维生素B6缺乏证时成推荐剂量100mg／d童药剂量1～2mg·kg1·d_110～50mg／d(二)丙硫异烟胺(protionamidPto)1．分子式相分子质量：CH·zNzS180．282．作机制：品异烟酸衍生物作机制尚清楚抑制霉菌酸合成3．特点：结核分枝杆菌抑菌作结核分枝杆菌MIC0．6弘g／ml抑制异烟肼肝乙酰化增加异烟肼抗结核作治疗类型结核病需抗结核药物联合应适复治耐药结核病药品治疗者适非结核分枝杆菌病治疗品药代动力学乙硫异烟胺4．法量：乙硫异烟胺5．良反应：参考乙硫异烟胺乙硫异烟胺相品良反应较轻(1)发生率较良反应：精神忧郁(中枢神系统毒性)时服环丝氨酸加神系统毒性胃肠道适食欲振通进食卧床休息减轻金属味觉肝毒性(2)发生率较少良反应：步态稳麻木针刺感烧灼感手足疼痛(周围神炎)精神错乱精神改变(中枢神系统毒性)巩膜皮肤黄染(黄疸肝炎)(3)发生率极少良反应：视力模糊视力减退合合眼痛(视神炎)月失调怕冷性欲减退乳腺发育(男子)脱发皮肤干粗糙逆性甲状腺功减退(予甲状腺素代治疗)关节疼痛僵直肿胀(4)持续发生情况者应予注意：腹泻唾液增流口水食欲减退口中金属味恶心口痛胃痛胃部适呕吐(胃肠道紊乱中枢神系统毒性)眩晕(包括卧位坐位起身时)嗜睡软弱(中枢神系统毒性)6．注意事项：参考乙硫异烟胺(1)适宜间歇药(2)慢性肝病患者精神病患者孕妇禁(3)胃肠道反应接受者酌情减量剂量开始逐步递增量时采抗酸药解痉药等减轻胃肠道反应(4)品引起烟酰胺代谢紊乱部分患者宜适补充B族维生素尤补充维生素B6维生素B2(5)需定期检测肝功营养良者糖尿病患者酗酒者需适缩短检测周期(6)长期服药者宜长时间阳光曝晒避免发生光敏反应注乙硫异烟胺丙硫异烟胺均属硫胺类药物两者药效相似具完全性交叉耐药性视种药良反应乙硫异烟胺略国仅生产丙硫异烟胺丙硫异烟胺耐药结核病化疗方案中常作基组成部分丙硫异烟胺(乙硫异烟胺)异烟肼部分交叉耐药性旦耐药易恢复敏感性停药考虑丙硫异烟胺(乙硫异烟胺)消化道反应剂量(300mg)开始3～5d逐渐加
万方数
生围堕瘥苤查旦筮鲞箜塑竺堕』垒坐鉴丛∑：堕：足量(三)环丝氨酸(cycloserineCs)1．分子式相分子质量：CHsNzOz105．092．作机制：品系D丙氨酸类通竞争性抑制I丙氨酸消旋酶D丙氨酸D丙氨酸合成酶抑制细菌细胞壁合成3．特点：结核分枝杆菌分枝杆菌具抗菌活性结核分枝杆菌MIC5～20／g／ml复治耐药尤耐药广泛耐药结核病治疗品抗结核药物没交叉耐药抗结核药物联合应时延缓耐药性产生环丝氨酸1：3服吸收快完全(70％～90％)广泛分布机体组织液体中肺胆汁腹腔液胸膜腔液滑膜液淋巴液痰液非常脑脊液渗透性(脑脊液中浓度达血清浓度80％～100％脑膜炎时更高)通胎盘进入胎血液循环乳汁分泌品60％～70％通肾球滤原形尿排出少量粪便排泄少量通代谢清肾功减退者品蓄积T／z10h肾功减退者延长品通血液透析清4．法量：(1)日量：成15mg·kg_1·d～常量日0．5g日量宜超1．0g推荐体质量<50kg0．5g／d体质量≥50kg0．75g／d日量分2～3次服0．75g／d分2次时推荐午0．259晚0．59童药剂量：10mg·kg_1·d宜超1g／d服方法成年(2)药途径：口服5．良反应：(1)常见：神精神症状包括头痛易怒睡眠障碍进攻性震颤齿龈炎皮肤苍白抑郁意识模糊眩晕安焦虑噩梦严重头痛嗜睡(2)偶见：视觉改变皮疹麻木手脚刺痛烧灼感黄疸眼睛疼痛(3)罕见：Ste—vens—Johnson综合征惊厥杀意念6．注意事项：(1)初2周12h口服品250mg然根情况心加量加6～8h口服250mg监测血药浓度(2)进食：会轻度减少药吸收(空腹服药)70％～90％吸收抗酸剂橙汁吸收显著影响(3)妊娠哺乳：安全等级C哺乳时时补充婴维生素B6(4)肾脏疾病：严重肾损伤患者减少环丝氨酸量甚CCR低30ml／min建议剂量250mg／d500mg／次周3次述剂量否合适尚未确定(5)仔细监测神毒性症状测量血药浓度调整药方案(6)严重焦虑精神抑郁精神病者禁癫痫发作史者禁酗酒者禁(7)异烟肼丙硫异烟胺联合应时两药均促进血药浓度升高加重中枢神系统毒性作嗜睡眩晕步态稳(8)苯妥英钠联合应者代谢减慢毒性作增强(9)肾功全()透析患者剂量调整250～500mg／d周3次(10)成剂量1g／d时建议时服维生素B6服250mg环丝氨酸予50mg维生素B6注早利福问世前环丝氨酸已复治化学治疗方案中成分特点身易产生耐药性防止细菌丙硫异烟胺(乙硫异烟胺)耐药环丝氨酸耐药稳定性强次效停药易恢复敏感性(四)特立齐酮(terizidoneTrd)1．分子式相分子质量：CHNO302．292．特点：品名苯环丝氨酸含2分子环丝氨酸环丝氨酸属吩嗪类衍生物代环丝氨酸两者作机制药效良反应等相似具完全性交叉耐药3．法量：(1)日药：成体质量％50kg0．6g／d体质量≥50kg0．6～0．9g／d童量参环丝氨酸童成药剂量均宜超0．9g／d日量分2～3次服(2)药途径：口服注特立齐酮毒性较环丝氨酸低良反应较环丝氨酸少针肝功全CCR<30ml／min者尚推荐剂量目前关特立齐酮研究安全性效性报道较少报道血液透析患者普遍够较耐受特立齐酮(五)氨基水杨酸(paminosalicylicacidPAS)1．分子式相分子质量：CHNNaO·2H20211．142．作机制：品结构类似氨基苯甲酸通结核分枝杆菌叶酸合成竞争性抑制作抑制结核分枝杆菌生长繁殖3．特点：氨基水杨酸结核分枝杆菌抑菌作非结核分枝杆菌效异烟肼链霉素联合应加强两者抗结核作必须抗结核药物配伍应杀菌药联合延缓耐药产生作适复治耐药结核病
万方数
国堕瘥盘查生旦箜i鲞筮塑鱼堕』垒i鉴塑型iy：i堕：品口服吸收良较水杨酸类吸收快吸收迅速分布肾肺肝等组织种体液中酪样组织中达较高浓度胸腔积液中达高浓度脑脊液中浓度低(患脑膜炎时增加)血浆蛋白结合率低(15％)T45～60rain肾功损伤者达23h品肝中代谢50％乙酰化成活性代谢物药量85％7～10h肾球滤肾分泌迅速排出14％～33％原形50％代谢物品乳汁分泌血液透析否清品明4．法量：般适宜间歇药(1)成：片剂体质量％50kg8g／d体质量≥50k10g／d颗粒剂8g／d针剂(氨基水杨酸钠PASNa)量参片剂宜超12g／d(2)童：200～300mg·kg_1·d(3)日量1次顿服分2～3次服(4)药途径：①口服②静脉滴注：根成童量生理盐水5％葡萄糖液品稀释成3％～4％浓度避光滴注2～3h完成5．良反应：(1)胃肠道症状：食欲振恶心呕吐胃烧灼感腹区疼痛腹胀腹泻甚致溃疡出血饭服药减轻反应(2)肝脏损伤：转氨酶升高胆汁淤滞出现黄疸等(3)敏反应：皮肤瘙痒皮疹剥脱性皮炎药热嗜酸粒细胞升高等应立停药(4)肾脏刺激症状：结晶尿蛋白尿型尿血尿等(5)甲状腺功低：合乙硫异烟胺时会增加甲状腺功低风险(6)罕见良反应：逆性甲状腺功减退(予甲状腺素代治疗)乙硫异烟胺合时风险增剂量抑制凝血酶原生成凝血时间延长6．注意事项：(1)需抗结核药物配伍应(2)品需定期做肝肾功检查品偶引起低血钾低血钙白细胞粒细胞减少需定期做血常规电解质检查(3)静脉滴注品时药液需新鲜配置避光保存变色避免分解成间位氨基酸引起溶血(4)品干扰利福吸收联时两者药时间宜相隔6～8h药降低强心苷吸收时需注意调整者剂量(5)．j促抗凝血药苯妥英钠作增强时注意观察否存出血征象(6)阿司匹林加重肠道刺激严重时产生溃疡(7)宜长期丙磺舒氯化铵维生素C联合应丙磺舒减慢氨基水杨酸排泄．长期服提高氨基水杨酸血药浓度易引起肝功损伤氯化铵维生素C酸化尿液长期联易造成氨基水杨酸结晶引起肾损伤(8)肝肾功减退者慎(9)发生敏反应应立停药进行抗敏治疗(10)颗粒剂时建议酸性饮料起服注氨基水杨酸应价值身抑制结核分枝杆菌预防耐异烟肼菌群产生异烟肼效联药氨基水杨酸异烟肼联合应耐异烟肼菌株效防止耐药进步加剧未氨基水杨酸敏感耐药结核病患者(六)氨基水杨酸异烟肼(isoniazidaminosa—licylatePa)品化学名称4吡啶甲酰肼4氨基水杨酸系异烟肼氨基水杨酸化学合成物1．分子式相分子质量：CH(JN4290．272．作机制：尚未阐明抑制敏感细菌分枝菌酸(myolicacid)合成细胞壁破裂关参见异烟肼氨基水杨酸3．特点：品血液中维持较高较持久异烟肼浓度床分服等量异烟肼品发现前者12h异烟肼血药浓度仅0．03mg／L品异烟肼浓度2．6mg／L前者14h异烟肼血药浓度已0品高达2mg／IMIC2倍仅增强药物杀菌作时延迟细菌耐药性产生床异烟肼敏感单耐药耐药结核病部分耐异烟肼氨基水杨酸异烟肼敏感耐药结核病余参见异烟肼氨基水杨酸4．法量：(1)成：10～20mg·kg_1·d体质量％50kg0．8g／d体质量≥50kg1．0g／d宜超1．2g／d(2)童：20～40mg·kg_1·d(3)日量次顿服分次服(4)药途径：口服5．良反应：偶头晕头痛失眠发热皮疹恶心乏力黄疸周围神炎视神炎血细胞减少等良反应发生6．注意事项：(1)孕妇哺乳期妇女肝肾功良者精神病史癫痫病史脑外伤史者慎(2)精神病癫痫患者严重肝功障碍患者禁(3)治疗程中出现视神炎症状需立进行眼部检查定期复查(4)抗酸药尤氢氧化铝抑制品吸收宜服(5)品加强香豆素类抗凝血药某抗癫痫药降压药抗胆碱药三环抗
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史国堕瘥苤查生i旦箜鲞箜塑墅』垒尘坚丛型iy：盟：抑郁药作合时需注意(6)童老年药：未进行该项实验参考文献六种类抗结核药物类药指疗效长期安全性确切抗结核药物包括抗结核新药类药原单耐药耐药结核病耐药广泛耐药结核病化学治疗中第1～4组抗结核药物足组成效化学治疗方案时考虑选()贝达喹啉(bedaquilineBdq富马酸贝达喹啉)1．分子式相分子质量：CzHBrNzOz555．512．作机制：贝达喹啉种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药抑制分枝杆菌ATP(5三磷酸腺苷)合成酶该酶结核分枝杆菌量生成必需通抑制该合成酶质子泵活性影响结核分枝杆菌ATP合成发挥抗菌杀菌作3．特点：适作联合治疗部分治疗成耐药肺结核品适治疗潜伏性结核感染肺外结核病非耐药结核病品应直接面视督导治疗贝达喹啉代谢氧化代谢方式进行生成N单甲基代谢物N单甲基代谢物床疗效显著作体均暴露量较低母药23％～31％抗分枝杆菌活性仅母药1／4～1／6N单甲基代谢物浓度似QT延长关4．法量：(1)成：前2周400mg／d1次／d22周200rag／次周3次两次药间少间隔48h周总剂量600mg餐时服总疗程24周(床试验中缺乏继续服>24周验更长时间药应权衡风险获益慎重判断)(2)童剂量暂未确定(3)果前2周中服药遗漏需弥补需完成余服药疗程第3周开始漏服应快补服然恢复周3次方案(4)肾功全：轻度中度肾功全需调整剂量严重肾功全药验足需谨慎5．良反应：(1)常见：胃肠道反应(恶心呕吐腹痛纳差)关节疼痛头痛(相安慰剂组贝达喹啉组咯血胸痛更常见)(2)少见：QT间期延长高尿酸血症磷脂身体组织中积累转氨酶增高胰腺炎6．药物相互作：贝达喹啉通细胞色素P450系统(CYP)中CYP3A4进行代谢CYP3A4诱导剂联期间全身暴露量治疗作减弱品治疗期间应避免全身药利福霉素类药(利福利福喷丁利福布汀)强效CYP3A4诱导剂联品强效CYP3A4抑制剂联时增加贝达喹啉全身暴露量增加发生良反应风险非药物联治疗获益超风险应避免品全身药强效CYP3A4抑制剂连续联超14d建议品相关良反应进行适床监测7．注意事项：(1)项安慰剂试验中(基120周访视窗)观察品治疗组死亡风险(9／7911．4％)较安慰剂治疗组(2／812．5％)增加24周品药期间发生l例死亡法解释两组间死亡差异未观察死亡痰培养转阴复发抗结核药物敏感性HIV感染状态者疾病严重程度间存相关性(2)QT间期延长：QT问期>500ms室性心律失常患者禁治疗开始前品治疗开始少21224周时应进行心电图检查基线时应检测血清钾钙镁异常时进行纠正出现QT问期延长应进行电解质监测患者接受品治疗时列情况增加QT间期延长风险应密切监测心电图：①尖端扭转型室性心动速病史②先天性长QT综合征病史③甲状腺功减退缓慢性心律失常病史④失代偿性心力衰竭病史⑤血清钙镁钾水低正常值限(3)贝达喹啉延长QT间期药时相加协作(氯法齐明氟喹诺酮类药德拉马尼嗯唑类抗真菌药等)(4)旦发生晕厥应立进行床评估心电图检查(5)肝功损伤：品轻度中度肝损伤患者时需进行剂量调整尚未获重度肝损伤患者中药代动力学研究数建议严重肝脏疾病患者禁(6)肾功损伤：肾脏排泄贝达喹啉原形量少(
空崮堕瘥苤查笙旦笠i鲞箜i塑竺i』垒i鲢鉴竺y：堕：拉马尼代谢产物未显示抗分枝杆菌活性3．特点：适作联合治疗部分治疗成耐药肺结核体外试验结果表明分枝杆菌德拉马尼产生然耐药发生率类似异烟肼较利福高文献报道德拉马尼治疗期间发生耐药结核分枝杆菌辅酶F420相关基突变德拉马尼产生耐药机制已研究提示德拉马尼目前抗结核药物交叉耐药性餐口服德拉马尼生物利度相空腹状态提高约2．7倍增加德拉马尼服剂量血药浓度会成例增加德拉马尼血浆蛋白高度结合总蛋白结合率≥99．5％T30～38h血浆中德拉马尼生物转化通白蛋白代谢通CYP3A4代谢相较少德拉马尼体完整代谢分布尚未完全阐明4．法量：(1)成：推荐剂量次100mg2次／d连续服药24周(床试验中缺乏继续服>24周验更长时间药应权衡风险获益慎重判断)(2)童18岁青少年老年患者(>65岁)：安全性效性尚明确参考数(3)餐服(4)药途径：口服5．良反应：列出良反应系德拉马尼床研究中见尚完全确定德拉马尼特中部分良反应背景治疗方案药引起进步研究考证(1)心血系统：心悸QT间期延长(2)消化系统：恶心腹泻胃痛食欲降(3)神系统：头痛感觉异常震颤头晕耳鸣(4)精神症状：失眠精神振(5)骨骼肌肉：关节肌肉疼痛(6)血液系统：网织红细胞增(7)代谢异常：低血钾高尿酸血症(8)呼吸系统：咯血6．注意事项：具体1)治疗开始前重检查：治疗前必须进行心电图检查治疗期问月应检查次果德拉马尼首次药前治疗期间观察QT问期>500ms应药停止治疗果治疗期间QT问期持续超450ms应该接受频率更高心电图监测时注意血清电解质变化异常时纠正2)心脏危险素：风险素患者中启动德拉马尼治疗非权衡潜获益潜风险类患者整德拉马尼治疗期间应该接受高频率心电图监测①已知先天性QT间期延长已知延长QT间期床疾病QTc>500ms②症状性心律失常病史患床相关性心动缓③心律失常诱性心脏疾病例严重高血压左心室肥(包括肥厚型心肌病)充血性心力衰竭伴左心室射血分数降④电解质紊乱尤低钾血症低钙血症低镁血症⑤正服已知延长QTc间期药物包括(限)药物：抗心律失常药(胺碘酮丙吡胺非利特伊布利特普鲁卡胺奎尼丁氢化奎尼丁索洛尔)抗精神病药(吩噻嗪舍吲哚舒托必利氯丙嗪氟哌啶醇美索达嗪匹莫齐特硫利达嗪)抗抑郁药某抗生素包括环酯类(红霉素克拉霉素)氟喹诺酮类(莫西沙星司帕沙星)三唑类抗真菌药喷脒沙奎韦等某非镇静性抗组胺药(特非定阿司咪唑咪唑斯iT)药包括西沙必利氟哌利潘立酮苄普尔二苯马尼普罗布考左美沙醇美沙酮长春碱类三氧化二砷⑥低白蛋白血症：项床研究中接受德拉马尼治疗患者中低白蛋白血症存增加QTc问期延长风险服药前服药期间应定期进行心电图电解质血清白蛋白检查出现异常时应予适处置⑦CYP3A强抑制剂联合：德拉马尼CYP3A强抑制剂(洛匹韦利托韦)联合导致代谢产物DM6705暴露量增加30％该代谢产物暴露量增加会导致QT间期延长果认必须德拉马尼CYP3A强抑制剂联合建议整德拉马尼治疗期间患者进行高频率心电图监测⑧氟喹诺酮类联合：延长超60msQT间期氟喹诺酮合药关果组成适耐药结核病治疗方案避免需联合两类药(推荐莫西沙星)建议整德拉马尼治疗期间患者进行高频率心电图监测3)肝功异常：中度重度肝功异常患者中建议德拉马尼4)肾功异常：尿液回收德拉马尼足口服剂量5％轻度肾功异常(50ml／min
史国堕瘗苤查生旦箜i鲞箜塑竺丛』垒坐丛坚型i：y：堕：iMDR—TB患者中尚德拉马尼应验然健康成中开展德拉马尼3种抗逆转录病毒药(诺福韦洛匹韦利托韦非韦伦)联合应研究显示抗病毒药暴露量均未受影响德拉马尼暴露量诺福韦非韦伦联合应没变化洛匹韦利托韦联合应略增加6)妊娠：德拉马尼妊娠女性中应数极限动物研究显示德拉马尼具生殖毒性建议妊娠女性育龄期女性德拉马尼非采取避孕措施7)哺乳：尚明确德拉马尼代谢产物否会类乳汁中分布动物试验中已药代动力学数表明德拉马尼()代谢产物乳汁中分布排母乳喂养婴幼潜风险建议德拉马尼治疗期间进行母乳喂养8)生育力：德拉马尼雄性雌性动物生育力影响缺乏德拉马尼类生育力影响方面床数9)驾驶机械影响：尚未研究驾驶机械力影响然果患者出现会影响驾驶机械力良反应(例头痛震颤常见)建议患者治疗期间驾驶操作机械(三)利奈唑胺(1inezolidLzd)1．分子式相分子质量：CH：FN337．352．作机制：品合成抗革兰阳性杆菌药物作抑制细菌蛋白质合成特点细菌核糖体50S亚单位结合抑制mRNA核糖体连接阻止70S起始复合物形成抑制细菌蛋白质合成3．特点：品结构特殊抗生素交叉耐药性特耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VREF)等微生物良抗菌作治疗耐万古霉素肠球菌感染惟药物利奈唑胺支原体属衣原体属结核分枝杆菌鸟分枝杆菌定抑制作已研究提示利奈唑胺治疗耐药()广泛耐药结核病取较床效果尚需更观察品口服吸收快速完全生物利度i00％时间赖性抗生素体广泛分布血液灌注良组织脑脊液浓度血药浓度1／3(已治疗脑膜炎)血浆蛋白结合率31％体氧化生成2失活代谢产物：氨基乙氧乙酸(A)羟乙基氨基乙酸(B)非肾清率约占利奈唑胺总清率65％稳态时30％药物原形药物40％代谢产物B形式10％代谢产物A形式尿排泄利奈唑胺肾脏清率低[表观清率(CI／F)肾脏清率(CIr)分120ml／min40ml／min]提示肾重吸收约6％3％药物分代谢产物BA形式粪便排出消TⅢ4．5～5．5h4．法量：(1)成：300～600mg／d宜超600mg／d(2)童10mg·kg·次8h次宜超600mg／d(3)药途径：口服静脉点滴5．良反应：良反应腹泻头痛恶心外口腔念珠菌阴道念珠菌感染低血压消化良局部腹痛瘙痒舌变色骨髓抑制发神炎精神改变等6．注意事项：(1)品敏者禁孕妇哺乳期妇女慎(2)口服药时胃部适食物起服(3)品引起血板减少症易出血者血板减少症减少血板药物服品超2周患者均应监测血板计数(4)品引起伪膜性结肠炎(5)品具单胺氧化酶抑制剂作肾腺素药物服引起逆性血压增高5羟色胺神药联合应应注意发生5羟色胺综合征品华法林苯妥英氨曲南庆霉素右美沙芬相互作(四)氯法齐明(氯苯吩嗪clofazimineCfz)1．分子式相分子质量：CzHzzC．N473．402．作机制：品抗菌作通干扰麻风杆菌核酸代谢DNA结合抑制赖DNARNA聚合酶阻止RNA合成抑制细菌蛋白合成发挥抗菌作3．特点：品进入巨噬细胞仅麻风分枝杆菌缓慢杀菌作抗分枝杆菌药物合结核分枝杆菌溃疡分枝杆菌等部分非结核分枝杆菌效体外具抗结核活性体活性数口服吸收率45％～62％体差异食物服增加吸收品具高亲脂性沉积脂肪组织单核吞噬细胞系统．全身巨
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空崮透苤查i生i旦箜鲞筮i塑竺堕』垒尘鲢鉴塑y：丛：i噬细胞摄取组织浓度高血浆浓度组织半衰期约70d数药物粪便胆汁排泄少量尿液痰液皮脂汗液排泄乳汁中含药物4．法量：(1)成：初2月200～300mg／／d100mg／d(2)童：资料限(3)日量1次分次服(4)药途径：VI服5．良反应：(1)光敏反应皮肤黏膜着色良反应服药2周出现皮肤黏膜红染呈粉红色棕色甚黑色着色程度剂量疗程成正停药2月色素逐渐减退约1～2年褪完品尿液汗液乳汁精液唾液呈淡红色通胎盘胎着色未致畸报道应注意患者皮肤着色反应导致抑郁症报道患者继皮肤色素减退精神抑郁杀(2)品治疗约70％～80％患者皮肤鱼鳞病样改变尤四肢冬季停药2～3月转(3)品致食欲减退恶心呕吐腹痛腹泻等胃肠道反应(4)患者产生眩晕嗜睡肝炎消化道出血皮肤瘙痒等(5)患者产生皮肤色素减退阿斯综合征(Adams—Stokes综合征)6．注意事项：(1)品敏者禁胃肠疾患史肝功损伤品耐受者慎(2)应食物牛奶时服(3)日剂量超100mg时应严密观察疗程应短(4)诊断干扰方面注意致血红细胞沉降率加快血糖血白蛋白血清氨基转移酶胆红素升高血钾降低(5)药期间患者出现腹部绞痛恶心呕吐腹泻时应减量延长药间期停药偶服药期间发生脾梗死肠梗阻消化道出血需进行剖腹探查者应高度注意服药期间出现急腹症症状者(6)品透胎盘进入乳汁新生N孚UL皮肤染色孕妇避免应品哺乳期妇女宜应品(五)阿莫西林克拉维酸钾(amoxicillinandclavulanatepotassiumAmxClv)1．分子式相分子质量：阿莫西林CHN(]S．3H20419．46克拉维酸钾C8H8KNOj237．252．作机制：抗结核分枝杆菌产生p酰胺酶3．特点：品阿莫西林克拉维酸复方制剂阿莫西林广谱青霉素类抗生素克拉维酸身微弱抗菌活性具强广谱13酰胺酶抑制作两者合保护阿莫西林免遭B酰胺酶水解扩抗菌谱品适敏感菌引起种感染进入哺乳动物细胞影响抗结核效果阿莫西林克拉维酸配伍药代动力学参数显著影响药物胃酸稳定口服阿莫西林克拉维酸均吸收良食物两者吸收影响显著品数组织体液中分布良血脑屏障通透性差阿莫西林克拉维酸血浆蛋白结合率分18％25％阿莫西林克拉维酸均血液透析清4．法量：(1)剂型剂量WHO推荐7／18／1剂型成80mg·kg_1·d2600～3000mg／d分2次药中国产剂量剂型相注意严格参说明书执行(2)剂型三种阿莫西林克拉维酸钾片：875rag／125mg500rag／125mg500mg／62．5mg250mg／125mg阿莫西林克拉维酸钾口服混悬液(5m1)：400mg／57mg500mg／62．5mg阿莫西林克拉维酸钾针剂：1000mg／200mg(3)药途径口服静脉注射静脉滴注5．良反应：(1)常见胃肠道反应腹泻恶心呕吐等(2)皮疹尤易发生传染性单核细胞增症者(3)见敏性休克药物热哮喘骨髓抑制发神炎等(4)偶见血清氨基转移酶升高嗜酸粒细胞增白细胞降低念珠菌耐药菌引起二重感染6．注意事项：(1)青霉素皮试阳性反应者品青霉素类药物敏者传染性单核细胞增症患者禁患者次开始服品前必须先进行青霉素皮试(2)头孢菌素类药物敏者哮喘湿疹枯草热荨麻疹等敏性疾病史严重肝功障碍者慎(3)品青霉素类头孢菌素类药物间交叉敏性敏反应产生应立停品采取相应措施(4)阿莫西林肾脏代谢肾功衰竭时应调整剂量CCR>30ml／min时需减量CCR10～30ml／min者12时阿莫西林250～500mgCCR<10ml／min者阿莫西林24时250～500mg(5)血液透析患者：根病情轻重24时阿莫西林250～500mg血液透析影响品中阿莫西林血药浓度血液透析程中结束时加次剂量(6)品通胎盘脐带血中浓度母体血药浓度1／4～1／3孕妇禁品分泌入母乳中婴致敏引起腹泻皮疹
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生国堕壁苤圭生旦筮i鲞箜i塑塑』垒坐鉴塑型∑：堕：i念球菌属感染等哺乳期妇女慎药期间暂停哺乳(7)品胃肠道吸收受食物影响餐时餐服减少胃肠道反应(六)亚胺培南西司丁(imipenem—cilastatinIpmCln)1．分子式相分子质量：亚胺培南C1zH·№tS·H20317．36西司丁C16H25N205SNa380．402．作机制：亚胺培南种青霉素结合蛋白(PBPs)尤PBPlaPBPlbPBP2结合抑制细菌细胞壁合成导致细胞溶解死亡3．特点：亚胺培南碳氢霉素类抗生素极强广谱抗菌活性8酰胺酶抑制作品具第代头孢菌素强抗革兰阳性菌作特点具第三代头孢菌素革兰阴性杆菌产生广谱酰胺酶高度稳定性革兰阴性杆菌包括耐药革兰阴性杆菌极强抗菌活性极易|3酰胺类抗生素产生耐药性绿脓杆菌金黄色葡萄球菌粪链球菌脆弱拟杆菌等品高度敏感亚胺培南胃酸中稳定口服药床应亚胺培南西司丁1：1复合制剂西司丁合时亚胺培南AUC增加5％～36％亚胺培南体分布广泛肺组织痰液渗出液女性生殖系统胆汁皮肤等组织体液中达数敏感菌效治疗浓度亚胺培南血浆蛋白结合率约20％西司丁约40％两者T均1h代谢产物尿液排出血液透析清亚胺培南西司丁4．法量：(1)成体质量<50kg1500rng／d体质量≥50kg2000mg／d宜超4000mg／dWHO推荐日剂量2000mg亚胺培南／2000mg西司丁时产剂量剂型相注意严格参说明书执行(2)童剂量60mg·kg·d～宜超2000mg／d(3)成肾功全CCR20～40ml／min时剂量750rag／12hCCR<20ml／min时剂量500mg／12h(4)日量分2～3次(5)药途径静脉滴注肌注射500mg品静脉滴注时间应>15～30min肌注射时品500mg1％利卡2ml稀释750mg3ml稀释混匀注射5．良反应：(1)常见者腹泻恶心呕吐Lesscommon：Seizure(notedwithCNSinfec—tion)palpitations(2)常见者癫痫发作(合中枢神系统感染)童脑膜炎亚胺培南引起癫痫风险较(脑膜炎童推荐美罗培南)心悸pseudomembranouscolitis．伪膜性结肠炎6．注意事项：(1)妊娠()哺乳情况床应资料较少(2)肾脏疾病时CCR20～40ml／min12时750mgCCR<20ml／min12时500mg推荐品体质量<30kg肾功全童患者(3)肝脏疾病时报道约6％患者转氨酶增高(4)耐受碳青霉烯类者禁(5)国缺乏亚胺培南西司丁治疗耐药广泛耐药结核病床验资料(七)美罗培南(美洛培南meropenemMpm)1．分子式相分子质量：CHjNoos·3H20437．512．作机制：美罗培南碳青霉烯13p勺酰胺类抗生素作机制法亚胺培南相似通抑制细菌细胞壁合成产生抗菌作美罗培南容易穿透数革兰阳性阴性细菌细胞壁达作靶点青霉素结合蛋白(PBPS)金属B酰胺酶外数p酰胺酶(包括革兰阳性菌革兰阴性菌产生青霉素酶头孢菌素酶)水解作具较强稳定性3．特点：美罗培南宜治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染时碳青霉烯类耐药菌株表现出交叉耐药性体外试验显示绿脓杆菌分离菌株美罗培南氨基糖苷类抗生素合产生协作亚胺培南较肾脱氢肽水解酶I更稳定需酶抑制剂西司丁合治疗敏感菌致感染品数组织体液中分布良痰肺组织胆腹腔渗出液尿液女性生殖系统皮肤软组织中达超抑制数敏感菌需浓度正常脑脊液中浓度较低脑膜炎症时脑脊液药物浓度提高血浆蛋白结合率约2％通肾分泌肾球滤尿中排泄12h代谢约70％药物原形尿中排泄血浆清半衰期1h肾损伤者半衰期会延长童半衰期会轻微延长4．法量：(1)成：常剂量500～1000mg8时1次WHO推荐1000mg／d3次／d2000mg／d2次／d(2)童：3月龄体质量足50kg童药10～20mg／kg8时1次脑膜炎患增40mg／kg8时1次
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生垦堕壁苤查垫旦箜i鲞筮i塑竖堕』垒兰坚型y：i塑i(3)肾功全：肾损伤患者需减少美罗培南量根CCR调整①CCR26～50ml／min：12elu寸1次常量②CCR10～25ml／min：12时半剂量③CCR<10ml／min：24时半剂量(4)缓慢注射药次需3～5min静脉滴注需15～30rain5．良反应：参见亚胺培南(1)敏反应：皮疹瘙痒药物热等敏反应偶见敏性休克(2)消化系统：腹泻恶心呕吐便秘味觉异常牙舌变色等症状发生非敏感菌(粪肠球菌获性耐药铜绿假单胞菌真菌)二重感染导致轻微危生命伪膜性结肠炎美罗培南引起腹泻腹痛加剧患者应确诊否艰难梭菌引起伪膜性结肠炎(3)肝脏：偶见肝功异常胆汁淤积性黄疸等(4)肾脏：偶见排尿困难急性肾功衰竭(5)中枢神系统：偶见失眠焦虑意识模糊眩晕神敏感觉异常幻觉抑郁痉挛意识障碍等中枢神系统症状亚胺培南较容易引起癫痫(6)血液系统：偶见胃肠道出血鼻出血腹腔积血等出血症状偶出现抗球蛋白试验(Coomb试验)阳性(7)注射药时致局部疼痛红肿硬结严重者致血栓性静脉炎6．注意事项：(1)碳氢霉烯类抗生素青霉素类降酰胺类抗生素敏感染患者慎(2)肾功全患者必进行剂量调整应认真监测患者肾功(3)品推荐耐甲氧西林葡萄球菌引起感染(4)国缺乏美罗培南治疗耐药广泛耐药结核病床验资料(八)氨硫脲(thioacetazoneThz)1．分子式相分子质量：C㈨H．：NOS236．292．作机制：品结核分枝杆菌具抑菌作．药阻碍分枝杆菌核酸合成铜生成种活性复合物关麻风分枝杆菌作3．特点：品抗结核药物结核分枝杆菌MIC1mg／I抗结核作逊氨基水杨酸．碱性液中作稍强结核分枝杆菌接触氨硫脲延缓生长期现象发生氨硫脲间歇疗法单药46月约30％结核分枝杆菌菌株品产生耐药耐药稳定性发生耐药少见复敏现象次乙硫异烟胺丙硫异烟胺单交叉耐药性耐药者乙硫异烟胺丙硫异烟胺敏感耐乙硫异烟胺丙硫异烟胺时药敏感发生种情况时应氨硫脲品口服吸收良消半衰期约12h约20％原形尿排出肾功衰竭者品体蓄积4．法量：(1)成剂量体质量<50k100mg／d体质量≥50kg150mg／d宜超150mg／d(2)JL童剂量5mg·kg·d体质量<10kg25mg／d10～20kg50mg／d20～40kg100mg／d(3)日量分2～3次服(4)药途径口服5．良反应：氨硫脲良反应剂量关剂量>100mg／d良反应发生率68％<100mg／d良反应发生率26％(1)消化道症状：恶心呕吐腹泻等胃肠道反应见(2)肝毒性：发生伴黄疸严重肝损伤偶致死见时接受异烟肼治疗患者(3)血液系统：表现粒细胞减少血板减少等骨髓抑制现象发生溶血性贫血(4)耳毒性：出现头晕眩晕济失调耳鸣听力降(5)敏反应：出现皮疹偶见剥脱性皮炎StevensJohnson综合征(形糜烂性红斑见皮肤口鼻黏膜眼结膜)(6)肾脏损伤：尿中出现蛋白型红细胞血尿素氮升高6．注意事项：(1)成初25～50mg／d渐增100～150mg／d(2)氨硫脲引起严重药物性皮炎尤HIV阳性患者中常见甚引起Stevens—Johnson综合征死亡建议避免结核病合HIV感染()AIDS患者(3)宜链霉素合加重前庭毒性作(4)宜氨基林氯霉素等时防增加造血系统毒性(5)加量硫酸铜增加疗效(6)品敏肝肾功全糖尿病贫血患者禁(7)国缺乏氨硫脲治疗耐药广泛耐药结核病床验资料(九)克拉霉素(clarithromycinClr)1．分子式相分子质量：C3HsN()⋯747．962．作机制：药属环酯类抗生素机制通阻碍细胞核蛋白50S亚基联结抑制蛋白质合成产生抑菌作非结核分枝杆菌较强抗菌活性特鸟胞分枝杆菌复合体某分离株仅体外具活性体结核病治疗价值尚未证实部分体外试验数乐
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生国堕瘥盘查旦笙i鲞筮§塑坚』垒坐壁堡塑型y：i堕：观结果提示结核分枝杆菌环酯类耐药特性表现erm基表达3．特点：革兰阳性菌部分革兰阴性菌抑制作鸟分枝杆菌分枝杆菌均具定活性结核病灶巨噬细胞克拉霉素达较高浓度种抗结核药物协作异烟肼利福品胃酸较稳定口服胃肠道迅速吸收生物利度55％食物稍延缓克拉霉素吸收影响生物利度体分布广泛肺组织中药物浓度血浓度高血浆中蛋白结合率65％～75％消半衰期4．5～4．8h粪便尿液排泄轻度肾功全者老年轻度中度肝功全者需调整药剂量4．法量：(1)成剂量体质量<50妇500～750mg／d体质量≥50kg7501000mg／d宜超1000mg／d(2)童剂量7．5mg·kg_1·次(3)13量分1～2次服(4)品肝肾双通道代谢严重肾功全者药间隔应延长500mg／d隔El(5)药途径口服5．良反应：(1)胃肠道反应食欲降低恶心呕吐腹泻长期量应致肠菌群失调产生伪膜性肠炎等(2)肝功损伤偶见AITAST胆红素升高(3)血液检测见白细胞减少血板减少凝血酶原时间延长等(4)听力损伤耳鸣衡失调眩晕6．注意事项：(1)动物实验中该品胚胎胎毒性作时该品代谢产物进入母乳中孕妇哺乳期妇女禁停止哺乳(2)12岁童应品需谨慎童安全试验指标没完全确定(3)肝肾功全者需慎严重肾功全者应减少剂量CCR低30ml／min者剂量减半(4)贝达喹啉西沙必利匹莫齐特阿司咪唑特非定麦角胺二氢麦角胺合(5)品抑制茶碱正常代谢宜茶碱类药物合防茶碱浓度升高引起中毒甚死亡必须时应医院进行茶碱血药浓度监测防意外(6)已知环酯类抗生素敏时禁七抗结核药物基方法抗结核药物略抗生素影响耐药结核病治疗效果导致新耐药发生方法助耐药结核病化学治疗中抗结核药物合理()5项基原坚持强化结核病化学治疗5项基原结核病化学治疗强调早期联合适量规律全程药耐药结核病化学治疗仅坚持5项基原需根耐药结核病特点加适调整尤重点强调3点1．早期：明确诊断时药仅利耐药结核病患者身早日康复更意义时控制耐药结核分枝杆菌进步传播效降低家庭社会危害2．联合：WHO直推荐抗结核药物联合治疗利种抗结核药物交叉杀菌作提高杀菌灭菌力防止产生耐药性联合种抗结核药物组成效抗结核化学治疗方案耐药结核病化学治疗核心药物联合效果少应该相加达协更佳非拮抗部分耐药结核病患者时合疾病需药物应注意抗结核药物药物相互作避免药物良反应加剧药效降低详见表7表7抗结核药物药相互作
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史里堕夔苤查i生i旦笙鲞箜塑鱼』垒垒堡丛zy：i塑：·449·续表7注表中列举抗结核药物常见药物相互作联合药栏中分AB两栏A药B药时(包括时先通相途径途径予AB2种2类药)相互作栏包括合药物作(包括疗效良反应)起变化栏说明附括号中罗马数字表示发生相互作类型：I．促进胃肠蠕动引起相互作Ⅱ．减弱胃肠蠕动引起直接相互作Ⅲ．竞争血浆蛋白IV．酶抑作V．酶促作Ⅵ．尿液pH值改变引起药物重吸收变化Ⅶ．竞争排泄VJ．协相加IX．拮抗外尚属9类作机制够明确相互作(相互作栏包括相互作提出处理意见容)表容引：中国国家处方集编委会中国国家处方集(化学药品生物制品卷)．北京：民军医出版社2010：905—977．
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国堕瘥苤查i生旦箜鲞筮塑堡b』垒坐韭生坐型∑：：邕：13．适量：耐药结核病化学治疗否取成功程度取决药物剂量否位分年龄千克体质量考虑患者肝肾功等基情况固定种剂量做法取种药物深刻解氟喹诺酮类药物例氧氟沙星剂量800mg／d左氧氟沙星疗效氧氟沙星2倍应机械根杀菌活性左氧氟沙星剂量换算成400mg／d应该根患者千克体质量限750mg／d限度发挥左氧氟沙星抗结核作某低浓度耐药高浓度敏感抗结核药物通适提高药剂量解决耐药问题例采高剂量异烟肼16～20mg·kg_1·d1治疗耐药结核病抗结核药物否存高剂量行性(利福喷丁)值进步探索(二)药方法1．两阶段药法：两阶段药法根实践验科学实验中发现事实提出种化疗全程分强化期继续期2治疗阶段药方法称二步治疗两阶段药法理基础强化期抓住结核分枝杆菌量繁殖药物发挥杀菌效利时机采取强力化疗方案快杀死繁殖期菌群菌量急剧减少缩短传染期防止减少继发性耐药菌产生杀灭存原发耐药菌然突变耐药菌继续期针病灶残留少数代谢低半静止状态结核分枝杆菌部分细菌相较顽固该期化学治疗需时间长强化期耐药结核病尤耐药结核病化学治疗述基础明显延长强化期继续期强化期全程注射类抗结核药物注射剂整疗程延长耐药结核病化学治疗疗程2阶段中进步加强2．日药间歇疗法：抗生素效应(postantibioticeffectPAE)药物作产生细菌延缓生长期抗结核药物间歇疗法理基础间歇疗法药物特点次药剂量日药次剂量鉴耐药尤耐药结核病化学治疗二线抗结核药物体良反应线抗结核药物原推荐耐药结核病化学治疗程中采间歇疗法建议日药注射药例外患者接受日注射药时采间歇药间歇疗法次药量增加3．顿服分次服：绝数口服抗结核药物浓度赖型药物应采顿服法注射类抗结核药物样强调日量次注入求达佳杀菌血药浓度第5组抗结核药物中部分属时间赖型药物例阿莫西林克拉维酸钾克拉霉素等日量分次佳然消化道反应严重者便浓度赖型药物采分次服方法提高耐药结核病患者性4．阶梯增量药：部分耐药结核病患者某抗结核药物严重消化道反应发生中断药风险例丙硫异烟胺考虑剂量开始逐步加量提高患者消化道药物耐受性(三)药剂量掌握抗结核药物常规剂量仅助提高耐药结核病治愈率减少新耐药良反应发生允许忽视患者年龄体质量体性盲目差采固定剂量典型案例非利福莫属方便床药中国利福药品说明书患者体质量分<50kg≥50kg2种药剂量类型前者利福量0．45g／d者0．6g／d床体质量少律0．45g／d现象时发生体质量≥50蛞患者意味着低剂量药长势必增加发生利福耐药风险反<50kg体质量患者长期0．6g／d剂量发生利福良反应伤害患者重脏器尤肝脏甚良反应停利福致利福规律进直接影响治疗效果日利福耐药埋伏笔抗结核药物产药剂量存差异根中国权威部门参wHO指南进行设计耐药结核病患者接受国外进口阿米卡星常规剂量分0．5～o．75g／d(<50kg)1g(≥50kg)国产阿米卡星常规剂量0．4g／d(<50kg)o．6g／d(≥50kg)较差距尚未2种剂量药物良反应发生率差异指南推荐未获研究结果前国产阿米卡星套进口阿米卡星剂量时应重点参考原产药品说明书指南推荐成年耐药结核病化学治疗药物常剂量见表8
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史国堕透苤查生旦筮鲞星塑竺』垒坐韭鉴丛y：堕：表8成年耐药结核病化学治疗药物常剂量法表8注8：童老年特殊群药剂量法请参考指南组抗结核药物介绍药品说明书6：高剂量异烟肼时体质量1316～20mg／kg计算：周次数8：WHO推荐常规量高表见注射类抗结核药物e：WHO推荐常规量高表见氟喹诺酮类药：缺乏继续服>24周验s：WHO推荐7／18／1例计算日剂量：WHO推荐日剂量2000mg亚胺培南／2000mg西司丁肾脏药物排泄通道患者肾功全情况掌握种耐药结核病化学治疗药物剂量方法防范药物加剧肾功全效手段详见表9八常见药物良反应处理耐药结核病化学治疗需种药物联合药物良反应繁较难预测尤二线抗结核药物常常导致患者性差治疗中断治疗失败甚促耐药加剧抗结核治疗前医生应熟悉耐药结核病化疗方案中选药适应证禁忌证药剂量方法解患者基础疾病良反应发生情况患者宣教坚持治
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·452·垦堕瘥盘查生旦箜鲞筮塑堡垫』垒坐韭生竺丛Yy：塑：表9耐药结核病肾功全患者部分抗结核药物剂量调整8药名药剂量方法变更否CCR<30ml／minb血液透析患者推荐剂量频率剂量法异烟肼利福利福布汀吡嗪酰胺乙胺丁醇链霉素8阿米卡星8卷曲霉素氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星加沙星环丝氨酸乙(丙)硫异烟胺氨基水杨酸利奈唑胺氯法齐明阿莫西林克拉维酸钾亚胺培南西司丁美罗培南克拉霉素否300mg／d1次／d否450～600mg／d1次／d150mg／d1次／d25～35mg·kg1·次13次／周15～25mg·kg1·次13次／周12～15mg·kg1·次12～3次／周12～15mg·kg1·次12～3次／周12～15mg·kg1·次12～3次／周600～800mg／次3次／周750～1000mg／次3次／周否400mg／d1次／d400mg／次3次／周250mg／de1次／d否600～800mg／d2～3次／d否800～1200mg／d1～3次／d否300～600mg／d1次／d否100～300mg／d1～2次／dCCRi0～30ml／min：2000mg／d2次／dCCR<10ml／min：i000mg／d1次／dCCR20～40ml／min：500mg／次1次／8hCCR<20ml／min：500mg／次1次／12hCCR20～40ml／min：750mg／次1次／12hCCR<20ml／min：500mg／次1次／12h500mg／d1～2次／d注a：部分药缺乏具体数未表中列出时请参考指南组抗结核药物介绍药品说明书6：肌酐清率估算公式：男体质量(kg)×(140年龄)／72×血清肌酐(mg／d1)体质量(kg)×(140年龄)／0．818×血清肌酐(ttmol／L)女0．85×体质量(kg)×(140年龄)／72×血清肌酐(mg／d1)0．85×体质量(kg)×(140年龄)／0．818×血清肌酐(／mol／L)血肌酐法定计量单位换算公式：1mg／dl88．4mol／Lc：量标准剂量药充分利数抗结核药物浓度赖特性患者耐受时外6：会增加耳毒性中毒性肾损伤风险肾功全患者慎e：调整500mg隔日1次否合适均定注意监测神毒性症状(条件情况进行血药浓度监测作剂量调整)：氨基水杨酸钠盐剂型导致钠负荷重应避免肾功全患者避免钠潴留疗必性种药品良反应毒性反应期增强患者应出现良反应思想准备外治疗程中应密切观察药品良反应采取必干预措施时效处理发生已发生药物良反应限度保证耐药结核病化学治疗连续性耐药结核病化学治疗程中常见药物良反应包括胃肠道反应皮肤病变全身性敏反应精神神毒性听觉毒性视觉毒性肾毒性肌肉骨骼分泌等确定药物良反应时均应外非药物性素出现胃肠道反应时需外胃炎肝炎胆疾病肠炎消化性溃疡妊娠等出现皮疹应外蚊虫叮咬接触性皮炎糖尿病患者皮肤干燥等()药物良反应监测时发现处理药物良反应保障耐药结核病患者坚持完成全程治疗关键环节DOT重优势够药物良反应实施常态监测药物良反应监测项目频率见表lo(二)药物良反应处理表11提供针耐药结核病化学治疗实施程中出现药物良反应处理策表中未
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史垦堕瘥盘查生旦筮i鲞筮翅垦垫』墅坐坠丛型y：盥：列出良反应相应处理措施请参考指南提供组抗结核药物说明相关专业书籍药前务必认真阅读生产厂家提供药品说明书便药剂量方法出现良反应·453·较全面深刻认知处理良反应常需辅助药物消减轻良反应表12提供处理耐药结核病化学药物良反应常辅助药物表10药物良反应监测项目频率监测项目监测频率血常规(血红蛋白血板细胞)a肝功(天门冬氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶)a血肌酐血清钾8血清镁钙离子血糖a促甲状腺激素(TSH)脂肪酶乳酸听力测定8视力测定ab电图a般月检测1次利奈唑胺者开始时周检测1次月检测1次根症状调整监测频率长期接受吡嗪酰胺治疗肝损伤高危素肝炎症状者1～3月检测1次合HIV感染者建议月检测1次接受贝达喹啉治疗者月检测1次合病毒性肝炎者第1月1～2周检测1次1～4周检测1次接受注射类抗结核药物时月检测1次合HIV感染糖尿病高危患者1～3周检测1次出现低钾血症时应注意时检测血清镁钙离子水果贝达喹啉建议月检测1次果出现心电图异常(QT间期延长)应时复查加沙星治疗者治疗前快速检测血糖月检测1次乙(丙)硫异烟胺氨基水杨酸时时3月检测1次单独时6月检测1次床甲状腺功减退症状(体征)患者月检测1次利奈唑胺贝达喹啉出现腹痛者排胰腺炎时检测贝达喹啉者建议治疗前检测利奈唑胺进行抗逆转录病毒治疗(ART)者出现乳酸性酸中毒症状时检测接受注射类抗结核药物者治疗前月检测1次次访视注意询问患者听力改变判断否够完成正常话需长时间乙胺丁醇利奈唑胺患者建议治疗前进行视力测定视力辨色力发生疑变化时重复检测贝达喹啉者治疗开始前检查治疗第21224周重复检查合心功减退甲状腺功减退电解质紊乱时应增加监测频率心理咨询8治疗前进行治疗中需时进行必时心理医师咨询注a：建议治疗前进行常规检测解患者基线情况表11耐药结核病化学治疗常见药物良反应处理策良反应疑药品处理方法备注
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·454·生国堕瘥苤查生旦箜鲞筮塑垦b』垒堕曲塑型y：盟：续表11良反应疑药品处理方法备注
搿脚黜攀薰曩◆(1)鼓励患者认识轻度腹泻胀气耐受症状通常会治疗数周消失(1)单纯腹泻(血便发热)口服洛哌少造成治疗中断(2)长期莫西沙星等丁胺止泻起始剂量4mg次腹泻较强广谱抗生素引发菌群失调(3)氟呈器饕蝴泻翟喜熬淼曩坳10m咖g阴．(2嚣戮盖嬲尧篆器慧嚣器盂篙蒜8异烟胺血钾)脱水情况时补充(3)情况(疾病)定仅仅抗结氨基水杨酸引起剂量开始2周核药物良反应致(5)注意排逐渐增加足量引起腹泻原乳糖耐受等(6)2岁童洛哌丁胺逐渐增加剂量间歇(1)腹痛严重良反应关胰腺炎乳酸性酸中毒肝炎怀疑述良(1)严重胃炎(包括咯血黑便发生)十分少反应时应时完善相关实验室检查协见(2)应抗酸药时间必须严格控制氨基水杨酸a乙助判断(2)果症状胃炎相似(I腹部防影响抗结核药物吸收般推荐服星墅反应c胃炎黑篙瑟嚣磊嘉薯凳张j怒：：g删NN鬃蒜紫鬻萋誓警墓孺瑟{雹磊糍蛊箸7类吡嗪酰胺乙胺1次／d质子泵阻断剂(奥美拉唑20mg甾体类抗炎药时应予停(5)报道应丁醇异烟肼1次／d)抗酸药抗酸药会降低氟喹诺氯法齐明时会引起严重腹痛报道酮类药吸收量避免(3)严重腹少见旦发生应停(6)合痛者短时停疑药品(1～7d)幽门螺旋杆菌感染应时治疗(4)降低疑药品量停疑药品肝损伤羔譬蔓芝：宴嚣愿鲁毳喜2瓣停&(1)仔细分析引起肝损伤药品I硷．1t2 呲嚷酰觚异烟勰翼鸶黧篇勰曩裟鬈辞墨磊—矗妊苗罴莓蟊茹稍X落鬲璧嗪纂譬8圭量擎㈣譬黜垦煮漂毒等鬈娄苛蓑磊磊箍蓑二茬哥蓑英赫荔晶篡误篇k臻署：≥喜雾窒繁鬻案罢i罂窦勰紫蠢：誉熹量差专翥誉月釜梦翟沥i裂磁：蒙蓑嚣鞣鬻受瓣巍粪蓉喜慧麓UL翥N囊雾嚣鏖鸳墓嗟善I'd／．纛．L&L'IJ爨71J耧]ttullJ鬻Kh基水杨酸乙胺丁醇心呕吐乏力等症状总胆红素≥3倍：基二羞：’二’．1立停抗结核药物积极保肝治疗墓⋯’2⋯129⋯
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垦堕瘥苤查i生旦筮i鲞筮塑￡b』垒旦坐堡塑型y：堕：·455·续表11良反应疑药品处理方法备注肾损伤(肾毒性)(1)注意排素影响(非甾体类抗炎药合糖尿病药品脱水(1)停疑药品(2)果前方案中剂合充血性心力衰竭尿路梗阻等)辫警霎量黧瓣黧薹潲黧黧辫48升停止注射剂(4)根CCR调整相密切监测(3)时监测尿常规血肌应抗结核药物酐部分患者先表现尿蛋白阳性颗粒型尿血肌酐正常(4)肾脏损伤永久驴㈣≮筘霎10麟(麟25mg／d)tf囊撩48mg／d)安体舒通助降低竺竺≥i二二翟篡⋯1⋯2篁#伤乳酸酸中利奈唑胺停利奈唑胺＆血液系统损伤利奈唑胺a(1)发生骨髓抑制停利奈唑胺(白细胞红细胞血板抑制)(2)骨髓抑制解利奈唑胺该治疗方案重考虑重新低剂量利奈唑胺(300mg／d)(3)严重贫血时输血乳酸酸中毒通血液检测乳酸水进行监测(1)注意排非药品相关素引起血液系统损伤(2)抗结核药物导致血液学异常(白细胞减少血板减少贫血红细胞发育全凝血功异常嗜酸粒细胞增)(3)目前尚缺乏长期利奈唑胺验34 5IHlrad25 m9150 rag)5100 400rngITTT．．2 300nag3卷曲霉素()减低疑药品量：：i：：Z：工：0％三：：：jZ乙：二：：：：异烟肼a环丝氨()必时停疑药品()应三环类二|甘：麓’．÷’：言2：：：甜二：：：酸a链霉素卡霉抗抑郁药非甾体抗炎药乙酰氨基酚：：：三竺竺2芸：耋1甚7．善耋羔：篇’：．神系统损伤(外周素阿米卡星卷曲助减轻症状①三环类抗抑郁药：阿米岩三羔：：■量亏篡：≥：神炎)霉素利奈唑胺氟林(起始剂量睡前逐渐加：三：羔：』j：暑l二⋯：X：喹诺酮类乙(丙)硫剂量采带选择性羟色胺盖三茹苌羔嚣竺苫：篆异烟胺乙胺丁醇摄取抑制剂三环类抗抑郁药②盖竺4：：品警瓮：_L：翟：≮1名芸抗惊厥药卡马西～：：：三～⋯～次／d③加巴喷丁：次／d剂⋯⋯
神系统损伤头痛环丝氨酸贝达喹林毳2—12茎J—ma茎()难治性头痛低剂量三环类抗抑郁兰三等：冀IJ翟：0釜美羔二’：神系统黝炯环丝氨酸贝达喹林霪釜姜攥愁毖虢g害瓣裂曩薯垦：秭i醚薹巍鞭燕巍塾篓疗初期头痛症状～周逐渐{兰：：l√⋯：：Z二：：三：i增加足量墨i二』：．二7二⋯⋯⋯期予抗抑郁治疗(阿米林氟西汀者(1)评估关注心理社会原社会济环类似药)应该合三环类抗抑郁药境慢性疾病引起抑郁作低估茗篥搿洲郁蓦裂罢需鬻褫篓慕禳禚婆潇麓鞴篆雾蒺藏⋯品(4)杀倾者：住院治疗24h监护性治疗初期抑郁症状明显者避免停环丝氨酸精神心理咨询抗抑郁治疗环丝氨酸(4)条件许情况建议监降低异烟肼乙(丙)硫异烟胺剂量直患者测血药浓度指导药
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·456·垦堕瘥盘查生旦筮鲞箜翅鱼堑坠』垒坐坠丛z：y：i堕：续表11良反应疑药品处理方法备注(1)短暂停疑药品(1～4周)直精神(1)部分耐药结核病患者需全程持续症状控制药品环丝氨镇静药治疗(2)精神病史妨碍左侧秫竹茸酪．盛．阔酸次高剂量异烟肼(2)中重度症状列药品增加治疗时发生精紫黝嘴神燕黔罐寡糕差茇搋瓣曩篆然愁某裟黼差差入精神病房(4)降低疑药品量停逆转(4)新出现精神错乱患者疑药品(5)增加维生素B6日查肌酐值肾功降引起血液环丝氨剂量(200mg／d)酸水升高者导致精神错乱(1)通常持续应抗癫痫(惊厥)药直抗结(1)停疑药品(2)抗癫痫(惊厥)治疗核治疗疗程结束者停疑药品(2)常卡马西苯妥钠丙戊酸(3)增果癫痫(惊厥)够控制正接嘉搿嬲愤曩篓黧翮腑篓巍麟麟磊黼戮纛簇果方案ee疑药品缺少尝试生癫痫(惊厥)危险性增(4)肾功低较低剂量应患者注意检查血肌酐血肌酐水升高璐裟譬|||囊篓糍塞薹裂毫慧蓁麓飘霎鍪篓嚣黧谶⋯⋯肼乙(丙)硫异烟(3)余疑口服药评估采取减少庭功损伤逆会停药改善
燃鬻茎剿≯荽懑㈣麟萋粱荸㈣⋯塞薹默聂叭(1)性隹JEIE守]L1)停JelE]⋯转诊三艨孺嚣鬣搿蓉视觉损伤(视神硫异烟胺利奈唑胺丁醇重新(2)转诊：：：豢篙竺l：i：竺二：景：炎譬型：馨汀异烟眼科专家蒹嘉慧暑菇蠢鑫丽盂器泵≯44肼链霉素o⋯⋯1⋯舭㈣茎墨篓糯芒嚣黼⋯⋯(2懒⋯籼窍篙篙葶}甲状腺薷嚣嚣屺量署慧嚣霎凝丢善癸器鬻菁娈蓑篷曩篓莘茬查雾譬翥嚣篓翥餐慧华分泌紊乱(糖代谢加沙星a乙(丙)(1)停止加沙星莫西沙星代障碍高血糖症)硫异烟胺(2)良血糖控制治疗期间十分重謇篡喾嘉≯男子乳乙(丙)硫异烟胺a必时停药症状改善(1)乳房增令棘手尤男性患者溢乳报道(2)鼓励患者忍受种良反应(1)予干预措施关节痛症状会着时间逐渐缓解(2)应吡嗪酰胺患者尿酸水会增高类患者采嘌呤醇㈤∥肉髹嚣≯蒙黧蒜e辛50raga赣襄戮熊藏爨皮温升高应考虑穿刺排痛风感染
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生国堕瘥盘查生旦箜鲞箜i塑竺b』垒i丛型y：i塑：·457·续表11注8：表示该药品良反应关系较药品更密切表12抗结核药物治疗致类良反应常辅助药良反应常辅助药恶心呕吐胃部适胃复安苯海拉明奋静异丙嗪恩丹西酮5羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂棚腻胃酸渺眭消化穰臧溃疡鬈黼嚣需蹴蕊淼豫洲袱赕雠兰靴嶙L腹泻口腔念珠菌病抑郁症严重焦虑失眠症精神错乱癫痫预防环丝氨酸异烟肼致精神神性发症周围神病变前庭症状肌肉骨骼痛关节疼痛头痛皮肤反应瘙痒系统性高敏反应支气痉挛甲状腺功减退血电解质降低洛派丁胺氟康唑克霉唑糖衣片制霉菌素混悬液选择性5羟色胺重摄取抑制剂(氟西汀舍曲林)三环类抗抑郁药(阿米林)氯羟安定安定茶苯海明氟哌啶醇氯丙嗪利培酮(包括苯扎托品哌立登防治锥体外系反应)苯妥钠卡马西丙戊酸钠苯巴妥吡哆醇(维生素B6)阿米林加巴喷丁氯苯甲嗪晕海宁奋静盐酸异丙嗪布洛芬乙酰氨基酚氢化松乳膏炉甘石洗剂止痒药水抗组胺药(苯海拉明氯苯吡胺晕海宁)糖皮质激素类药物(强松泼尼松龙塞米松)吸性8受体阻断剂(沙丁胺醇等)吸皮质类固醇激素(倍氯米松等)口服糖皮质激素(强松泼尼松龙)注射糖皮质激素类药物(塞米松甲强龙)左旋甲状腺素根检测结果补充钾镁钙(口服静脉药形式)注表容引：WorldHealthOrganization．CompanionhandbooktotheWHOguidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrugresistanttuberculosis．WHO／HTM／TB／2014．11．Geneva：WorldHealthOrganization2014．
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耐药结核病化学治疗方案空圈堕蓬苤查生旦箜鲞箜塑竺堕翌』垒坐竺坚∑：i盟：部分介绍种耐药结核病类型化学治疗方案见表13耐药结核病治疗难度广泛耐药结核病更难获效治疗正确单耐药耐药结核病患者化学治疗降低耐药结核病发生果耐药结核病治疗阻止进步发展成广泛耐药结核病耐药结核病化学治疗部分药物存着超说明书超适应证情况选药物纳入治疗方案时必须仔细评估药物获益风险患者家庭成员进行坦诚沟通签署知情意书方实施推荐方案中果药物耐药患者耐受足组成效方案时建议根方案制定基原采取体化治疗单耐药结核病单耐药结核病指结核病患者感染结核分枝杆菌体外DST证实1种线抗结核药物耐药见单耐异烟肼单耐利福单耐线抗结核药物2010年中国结核病流行病学抽样调查结果显示：单耐药结核病患者中单耐异烟肼：初治8．7％复治12．8％合计9．3％单耐利福：初治1．2％复治2．6％合计1．4％单耐乙胺丁醇：初治0．4％复治0．o％合计0．4％单耐链霉素：初治6．2％复治2．6％合计5．7％高低排序次异烟肼(9．3％)链霉素(5．7％)利福(1．4％)乙胺丁醇(o．4％)总体线抗结核药物单耐药发生率复治结核病高初治结核病患者述线抗结核药物单耐药发生率特点指导床单耐药结核病患者进行化学治疗重参数1．单耐药结核病化学治疗方案制定基原：(1)强化期少选择4种继续期少选择3种效线抗结核药物足够数量效线抗结核药物组成方案时方考虑二线抗结核药物中选择药效药物参考标准见总中耐药结核病化学治疗方案设计(2)原推荐选第4组二线口服抗结核药物第5组种类抗结核药物(3)单耐异烟肼单耐利福者推荐氟喹诺酮类药物中选择左氧氟沙星时推荐吡嗪酰胺全疗程推荐选择利福霉素类药物耐利福单耐药结核病利福布汀利福喷丁(4)单耐链霉素者耐受链霉素者线效药物选时选择1种二线注射类药物(5)注射类药物时推荐注射药周期3月(6)疗程般9～12月单耐利福者情况延长18月2．单耐异烟肼结核病化学治疗方案：2推荐方案(1)推荐方案1：3SR—Z—E／6R—Z_E方案注解：总疗程9月强化期3月日链霉表13耐药结核病耐药种类化学治疗方案推荐表注a：病变范围广泛指肺结核合肺外结核患者肺结核患者符合情况者：①轻微散布性病变分布侧两侧总超侧肺体积②浓密融合性病变分布侧两侧总超侧肺1／3③空洞存寡部位空洞直径超4cm(引：范秉哲裘祖源．结核病学．第二十二章．北京：民卫生出版社1964：235．)
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虫垦堕瘥盘查生旦筮鲞箜塑尘堕旦』垒翌坐旦塑zy：堕：素利福吡嗪酰胺乙胺丁醇继续期6月日利福吡嗪酰胺乙胺丁醇适象病变范围广泛初治单耐异烟肼结核病患者(2)推荐方案2：9R_LfXZE方案注解：总疗程9月日利福左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇适象：①复治单耐异烟肼结核病患者②病变范围广泛初治单耐异烟肼结核病患者③耐受链霉素单耐异烟肼结核病患者3．单耐利福结核病化学治疗方案：2推荐方案(1)推荐方案1：3SH—LfXZ_E／9H—LfxZE方案注解：总疗程12月强化期3月日链霉素异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇继续期9月日异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇适象病变范围广泛初治单耐利福结核病患者(2)推荐方案2：3SH—Lfx_ZE／15H—LfXZ_E方案注解：总疗程18月强化期3月日链霉素异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇继续期15月日异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇适象：①复治单耐利福结核病患者②病变范围广泛初治单耐利福结核病患者4．单耐药结核病化学治疗方案：目前线抗结核药物DST准确度较异烟肼利福低结果需结合流行病学资料床情况加综合分析酌情制定化学治疗方案确保方案中含4种效抗结核药物二耐药结核病耐药结核病指结核病患者感染Mtb体外DST证实1种线抗结核药物耐药(包括时异烟肼利福耐药)2010年中国结核病流行病学抽样调查结果显示：耐药结核病患者中异烟肼+乙胺丁醇耐药：初治5．8％复治10．3％合计6．4％异烟肼+链霉素耐药：初治13．7％复治10．3％合计13．2％利福+乙胺丁醇耐药：初治1．7％复治7．7％合计2．5％利福+链霉素耐药：初治3．7％复治7．7％合计4．3％乙胺丁醇+链霉素耐药：初治2．5％复治7．7％合计3．2％异烟肼+乙胺丁醇+链霉素耐药：初治2．5％复治7．7％合计3．2％利福+乙胺丁醇+链霉素耐药：初治1．7％复治5．1％合计2．1％高低排序次异烟肼+链霉素(13．2％)异烟肼+乙胺丁醇(6．4％)利福+链霉素(4．3％)乙胺丁醇+链霉素(3．2％)异烟肼+乙胺丁醇+链霉素(3．2％)利福+乙胺丁醇(2．5％)利福+乙胺丁醇+链霉素(2．1％)复治高初治1．耐药结核病化学治疗方案制定基原：(1)强化期少选择4种继续期少选择3种效线二线抗结核药物耐2种线抗结核药物时吡嗪酰胺耐药性明显增非证说明吡嗪酰胺效否应该作核心药物方案中药物书写排序时应置(2)原推荐选第5组种类抗结核药物(3)含耐异烟肼耐利福耐药结核病推荐氟喹诺酮类药物中选择左氧氟沙星推荐选择利福霉素类药物耐利福耐药结核病患者利福布汀利福喷丁(4)含耐链霉素者耐受链霉素耐药结核病患者应选择1种二线注射类药物首推卷曲霉素(5)注射药周期般3月含耐利福耐药结核病患者注射药应延长6月(6)疗程般12～18月含耐利福耐药结核病患者总疗程20月宜2．耐药结核病化学治疗方案：分4种情况介绍推荐方案(1)耐异烟肼等2种线抗结核药物：推荐方案3SRLfxZ—E／9RLfXZE方案注解：总疗程12月强化期3月日链霉素利福左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇继续期9月日利福左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇(2)耐利福等2种线抗结核药物：推荐方案6SHLfxZ_E／12HLfX_Z．E方案注解：总疗程18月强化期6月日链霉素异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇继续期12月日异烟肼左氧氟沙星吡嗪酰胺乙胺丁醇(3)耐异烟肼等3～4种线抗结核药物：推荐方案3SRLfxPto—Z／15R—LfxPto—Z方案注解：总疗程18月强化期3月日链霉素利福左氧氟沙星丙硫异烟胺吡嗪酰胺继续期15月日利福左氧氟沙星丙硫异烟胺吡嗪酰胺(4)耐利福等3～4种线抗结核药物：推荐方案6SH—LfxPto—Z／14H—LfxPtoZ方案注解：总疗程20月强化期6月日链霉素异烟肼左氧氟沙星丙硫异烟胺吡嗪酰胺继续期14月日异烟肼左氧氟沙星丙硫异烟胺吡嗪酰胺三耐药结核病耐药结核病少时异烟肼利福等
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垦堕瘥苤查生旦箜鲞筮塑堡垒』垒坐丛生丛型y：堕：种药物耐药结核病见3种4种甚5种线抗结核药物全部耐药源复治结核病患者2010年中国结核病流行病学抽样调查结果显示异烟肼+利福耐药：初治5．4％复治15．4％合计6．8％异烟肼+利福+乙胺丁醇耐药：初治1．7％复治7．7％合计2．5％异烟肼+利福+链霉素耐药：初治2．9％复治7．7％合计3．6％异烟肼+利福+乙胺丁醇+链霉素耐药：初治1．7％复治5．1％合计2．1％高低排序次异烟肼+利福(6．8％)异烟肼+利福+链霉素(3．6％)异烟肼+利福+乙胺丁醇(2．5％)异烟肼+利福+乙胺丁醇+链霉素(2．1％)复治明显高初治1．耐药结核病化学治疗方案制定基原：(1)强化期应包括少4种效二线抗结核药物(含1种注射类抗结核药物)吡嗪酰胺继续期少含3种效二线抗结核药物推荐吡嗪酰胺全疗程基第45组二线抗结核药物DST结果性较差方案制定时根效药物评价参考标准选药物加综合分析严格关(2)首选二线注射类氟喹诺酮类药物二线注射类药物首推卷曲霉素阿米卡星卡霉素时敏感时基二者药效良反应推荐直接阿米卡星氟喹诺酮类药物推荐高代产品条件者直接选高代氟喹诺酮类药物莫西沙星果贝达喹啉避免莫西沙星(3)口服二线抗结核药物选序推荐丙硫异烟胺环丝氨酸氨基水杨酸根需选择二线抗结核药物中2种3种少保证方案中2种口服二线抗结核药物乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)氨基水杨酸组合通常会导致较高发生率胃肠道良反应甲状腺功减退症联合应时需加关注时处理(4)果未第2～4组药物中选择效4种二线抗结核药物第5组药物中选择少2种种类药物(5)总疗程般24月耐药结核病应注射类抗结核药物时间强化期常规6月强化期6月末痰菌阳性者病变范围广泛复治患者强化期注射药延长8月目前没证说明超出8月强化期助提高耐药结核病疗效果第8月末痰菌培养未阴转提示治疗失败2．耐药结核病患者化学治疗方案：推荐方案6Cm(Am)Lfx(Mfx)Pto(PASE)Cs(PASE)Z／18Lfx(Mfx)Pto(PASE)Cs(PASE)Z方案注解：总疗程24月强化期6月日卷曲霉素左氧氟沙星丙硫异烟胺环丝氨酸吡嗪酰胺病变范围广泛复治患者强化期结束时痰菌未阴转者强化期延长8月时继续期时间相应缩短继续期18月日左氧氟沙星丙硫异烟胺环丝氨酸吡嗪酰胺耐卷曲霉素耐受卷曲霉素者敏感阿米卡星代耐左氧氟沙星敏感莫西沙星耐受环丝氨酸耐受丙硫异烟胺者选效效氨基水杨酸乙胺丁醇四广泛耐药结核病广泛耐药结核病患者感染Mtb体外DST证实耐药基础少时1种氟喹诺酮类药物1种二线注射类药物耐药源复治耐药结核病治疗失败复发患者2010年中国结核病流行病学抽样调查结果显示广泛耐药结核病发生率初治1．2％复治7．7％合计2．1％广泛耐药结核病发生率复治明显高初治患者1．广泛耐药结核病化学治疗方案制定基原：(1)强化期少6种继续期少4种效效未应药物组成化学治疗方案(2)选择1种敏感注射类抗结核药物果某种注射类药物确实效药物良反应限制该药时治疗广泛耐药结核病选药物极限尝试雾化吸该药作核心药物注射类药物雾化吸入治疗结核病效性安全性尚知发生肾毒性耳毒性果DST显示注射类抗结核药物耐药建议中选择患者未应注射剂(3)氟喹诺酮类药物中首选莫西沙星加沙星(4)选择效患者未二线口服药(5)吡嗪酰胺效第1组药果异烟肼低浓度耐药高剂量异烟肼(16～20mg／kg)(6)第5组抗结核药物广泛耐药结核病患者化学治疗中选择药空间较类型耐药结核病更广阔中选择2～3种效患者未应药物利奈唑胺第5组药物中效广泛耐药结核病化学治疗方案中关键药物次氯法齐明价格昂贵严重良反应妨碍2种药推荐方案中克拉霉素阿莫西林克拉维酸钾价格便宜
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生圈堕瘥盘查旦箜鲞笙i塑竺i』垒丛堕坚zy：i堕：良反应果条件许酌情选利奈唑胺氯法齐明(7)疗程般30月注射药时间般12月情况适延长必时全疗程(8)缺乏足够药物组成效方案时建议采姑息疗法予患者症治疗营养支持心理疏导2．广泛耐药结核病化学治疗方案：推荐方案12Cm—MfxPto(PAS)Cs(PAS)ClrAmxClvZ／18Mfx_Pto(PAS)Cs(PAS)ClrAmxClvZ方案注解：总疗程30月强化期12月日卷曲霉素莫西沙星丙硫异烟胺环丝氨酸克拉霉素阿莫西林克拉维酸钾吡嗪酰胺继续期18月日莫西沙星丙硫异烟胺环丝氨酸克拉霉素阿莫西林克拉维酸钾吡嗪酰胺耐受丙硫异烟胺环丝氨酸者选氨基水杨酸济条件许患者够耐受情况尤二线口服药物选择时建议选利奈唑胺()氯法齐明五特殊群耐药结核病根特殊群耐药结核病患者类型群体特点参述方案规定基原制订相应化学治疗方案建议供制订方案时参考()童耐药结核病童耐药结核病般原发性系耐药结核分枝杆菌传播致治疗时量DST结果指导治疗避免童必毒性药物耐药结核病威胁生命疾病童没绝禁忌抗结核药物童应二线抗结核药物长期治疗验设计治疗方案时应仔细考虑种药物利弊特治疗开始时家庭成员进行坦诚沟通关重(1)接触史：结核病密切接触史童原发初始耐药结核病制定化学治疗方案时应注意参考密切接触者抗结核药物史DST结果(2)药物剂量：乙胺丁醇外般药物剂量范围高限治疗程中需根患体质量变化时调整药物剂量般月评估1次(3)乙胺丁醇：需乙胺丁醇童推荐剂量15mg／kg成应时25mg／kg童进行视神炎监测更困难(4)氟喹诺酮类药物：动物试验显示氟喹诺酮类药物妨碍幼犬软骨发育没关类氟喹喏酮类药物类似报道童耐药结核病通常认氟喹喏酮类药物治疗利弊原推荐氟喹喏酮类药物体质量<10kg童病情危重效药选择时谨慎出现风险收益需药前患家属讨达成识(5)二线口服抗结核药物：丙硫异烟胺环丝氨酸氨基水杨酸童耐药结核病疗效良易耐受耐受性差调整日量分次服(二)老年耐药结核病70岁患者药物数量剂量适减少减量(1)注射类抗结核药物：情况适减量隔日应70岁患者建议必须时治疗前应检测听力治疗程中密切检测听力肾功尿常规等(2)肝脏代谢药物：适减量增加肝功检测频次(三)妇女耐药结核病1．妊娠：强烈建议进行耐药结核病治疗育龄妇女避孕频繁严重药物良反应母亲胎均构成潜威胁患者亲属根医生交代治疗利弊情况亲参决定否继续妊娠果选择终止妊娠应效治疗择期决定流产术术继续求进行耐药结核病化学治疗患者旦确立诊断应立治疗部分药物致畸作发生妊娠早期治疗推迟妊娠3月开始避免推迟治疗导致孕妇病情快速进展指南推荐根妊娠时期进行分阶段治疗方案需通患者患者家属医生分析治疗利弊社会伦理情况达成妊娠期间分阶段治疗建议①妊娠期全程：原禁注射类抗结核药物尤氨基糖苷类药物病情危重已需注射类抗结核药物时卷曲霉素种选择②妊娠3月(胎未成型期)：评估否条件延迟妊娠3月开始化学治疗需立治疗选择异烟肼氨基水杨酸异烟肼吡嗪酰胺氨基水杨酸环丝氨酸阿莫西林克拉维酸钾选环丝氨酸时需评估患者精神状况精神系统异常家族史条件时应作环丝氨酸血药浓度监测时常规加维生素B6③妊娠3月(胎成型期)：选异烟肼氨基水杨酸异烟肼利福利福布汀利福喷丁吡嗪酰胺氨基水杨酸环丝氨酸阿莫西林克拉维酸钾产应立加强抗结核治疗增加种注射类抗结核药物效药物确保方案中含4种效抗结核药物时强化期继续期序适模糊保障注射药期少达相关耐药治疗
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笪堕瘥盘查生旦箜鲞箜塑竺b』垒坐i业堡丛型y：堕：方案基求2．哺乳：推荐活动性耐药结核病哺乳妇女进行全程抗结核治疗时正确化学治疗避免耐药Mtb传染婴佳方法接受治疗母亲乳汁中检测出数抗结核药物浓度仅等婴化学治疗剂量部分目前尚十分清楚耐药结核病全程治疗接受哺乳婴造成影响需患者家属充分沟通进行治疗决定否哺乳3．避孕：具生育力未孕女性患者应严格避孕利福会药物拮抗作导致避孕效果降低含利福治疗方案患者口服避孕药没禁忌利福敏感单耐药耐药患者口服避孕药时接受利福治疗女性患者2选择：遵医嘱含剂量雌激素(50tLg)口服避孕药采方式避孕呕吐避孕抗结核药物良反应分开服助减轻呕吐症状减少发生频率呕吐反应严重者必时采物理方法避孕避孕套想服口服避孕药避免性传播疾病效工具患者必须意识避孕套效避孕手段特时时考虑注射甲羟孕酮者避孕手段(四)耐药结核病合糖尿病耐药结核病合糖尿病时治疗难度增效果欠佳糖尿病增加抗结核药物良反应尤肾脏功障碍周围神病变乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)控制胰岛素水更困难建议治疗时认真阅读选药物说明书掌握药物间相互作必时邀请糖尿病专家会诊保障抗结核降糖药物合理(五)HIV感染合耐药结核病(1)单耐异烟肼：选择2sHR_Z_E／6HRE3H—RZE／6H—R—E标准复治方案(2)利福：敏感者应全程利福(条件者选利福布汀)日药耐受者采间歇药(周3次)间歇药者较日药者复发率高2～3倍(3)氨硫脲：导致严重良反应HIV感染者禁忌氨硫脲(4)克拉霉素：考虑抗病毒药克拉霉素相互作推荐克拉霉素(5)药物良反应：①抗病毒抗结核药物药物毒性抗病毒药物导致高达50％患者出现注意力集中梦眩晕少出现情绪障碍精神病出现精神病癫痫应警惕否环丝氨酸致②细胞色素酶P450286慢代谢基型会导致抗病毒药物血药浓度增加异烟肼抑制抗病毒药物旁路代谢关异烟肼时应注意监测抗病毒药物相关中枢神症状(6)抗病毒治疗三原：①建议需二线抗结核药物耐药结核病合HIV感染患者CD4计数水应该抗结核治疗早开始抗逆转录病毒治疗晚迟8周②免疫功严重低者(CD4<50／ram3)应抗结核治疗2周进行抗逆转录病毒治疗③抗逆转录病毒治疗首先选非核苷类逆转录酶抑制剂——法韦仑(efavirenz)耐药结核病化学治疗方案调整耐药结核病化学治疗方案调整指征调整指征：(1)患者性差(2)患者发生较严重药物良反应(3)DST结果提示方案存缺陷(4)治疗失败二耐药结核病化学治疗方案调整基求1．符合耐药结核病化学治疗原：详见相关章节2．集体讨认：集体(专家组)讨认效保证方案调整符合指南耐药结核病化学治疗基原制定新方案科学性合理性避免验片面性3．选择敏感未抗结核药物：DST结果选择敏感药获DST结果前足够药组成方案时选患者未抗结核药物4．避免单加药：避免治疗程中意增加种药已证明治疗失败方案中单加药避免新加药物发生耐药风险5．调整治疗方案疗程计算：调整新方案疗程应重新开始计算调整方案前患者治疗疗效效保证药规律保证效治疗效果新耐药结核病化学治疗疗程应方案调整实施日起重新开始计算三耐药结核病化学治疗方案调整范例1．性差：性涉众影响素例患者态度相关知识疾病信念包括医疗卫生系统济方面社会方面等诸素数情况通相关素进行仔细分析认真处理患者性提高继续原方案治疗处理效情况方考虑调
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围堕透盘查芏i旦筮i鲞筮i塑竖』垒坐i丛型y．盟．整治疗方案胃肠道反应影响性众素胃肠道反应药物调整：(1)晚服(2)分次服(3)少量进食服药胃肠道反应缓解避免减量药必时配合止吐药(胃复安甚昂丹司琼)加少量镇静剂述调整症状改善满意日常生活影响需考虑进行方案调整耐药结核病患者强化期需二线注射类抗结核药物少6月更长时间床实践证明相部分患者注射部位疼痛难承受长时间注射药根疗效适缩短注射药疗程调整隔日药提高患者性痰菌转阴调整2．药物良反应：严重药物良反应导致耐药结核病患者中断治疗治疗失败病情加重甚死亡耐药结核病治疗药疗程长药物良反应见治疗中加强做药物良反应检测(动检测电话短信等时联系)轻度药物良反应须调整方案较严重药物良反应症处理效时应考虑更换相应药物甚重新调整治疗方案例利奈唑胺治疗耐药结核病效甚认关键药物该药许严重良反应包括骨髓抑制(贫血白细胞减少症血板减少症全血细胞减少)周围神病变乳酸性酸中毒等旦发生症处理减量(300mg／d)均效时需停止该药注射类抗结核药物导致早期听力损伤通调整药频率(周2～3次)改卷曲霉素听力损伤持续甚加重应停止注射类抗结核药物需特注意严重药物良反应敏肝毒性肾毒性电解质紊乱甲状腺功低耳毒性精神病学障碍QT间期延长等详见表113．DST结果提示方案存缺陷：相部分耐药结核病治疗始验性治疗治疗方案常常需根DST结果做进步调整患者治疗期间DST结果显示耐药发生变化需根疗效调整方案耐药结核病患者治疗开始时应进行二线抗结核药物DST果明确存二线药物耐药需根疗效调整治疗方案4．疗效佳治疗失败：细菌学检查结果评价指标结合床情况(症状影学)疗效治疗转进行客观分析决定否需延长疗程中止治疗通常情况利福敏感单耐药耐药结核病患者持续5月痰培养阳性耐利福单耐药耐药结核病患者持续8月痰培养阳性耐药结核病患者持续12月痰培养阳性时提示治疗失败需调整方案情况需注意：(1)单独次痰培养阳性疗效佳实验室污染误差致痰涂片阳性培养阴性提示痰涂片阳性死菌存致(2)强化期末痰涂片培养阳性患者应延迟进入继续期果床症状影学提示病情转需重新调整治疗方案(3)治疗期间果发现氟喹诺酮类药物二线注射剂获性耐药证治疗失败性增加(4)确认治疗失败应着手制定新治疗方案5．特殊情况：妊娠哺乳童老年等特殊群体治疗方案调整原参指南相关部分耐药结核病化学治疗转利福敏感耐药结核病化学治疗转包括利福敏感单耐药耐药结核病患者1．治愈：完成规定疗程疗程结束时连续2次痰涂片培养阴性次间隔少30d第2次阴性结果疗程1月末2．完成治疗：完成规定疗程疗程1月末痰痰涂片痰培养法进行前痰涂片培养阴性3．失败：未达治愈完成治疗标准4．死亡：治疗程中原致死亡5．丢失：原致治疗中断连续2月6．评价：包括患者转诊医疗机构知治疗转7．治疗成功：包括治愈完成治疗二利福耐药结核病(rifampicinresistance—tuberculosisRR—TB)化学治疗转包括耐利福单耐药耐药耐药广泛耐药结核病1．治愈：完成规定疗程疗程结束时连续3次痰培养阴性次间隔少30d第3次阴性结果疗程结束时1月末
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国堕瘥苤查生旦筮鲞箜塑堡堕』垒尘堡丛Yy：堕：12．完成治疗：完成规定疗程痰未疗程结束时获连续3次次间隔少30d痰培养阴性结果前痰培养阴性3．失败：未达治愈完成治疗标准4．死亡：患者治疗程中原致死亡5．丢失：患者原治疗中断连续2月6．评价：包括患者转诊医疗机构知治疗转7．治疗成功：包括治愈完成治疗三耐药结核病化学治疗转关术语说明1．细菌学阴转：连续2次痰培养结核分枝杆菌阴性次间隔少30d阴转时间第1次痰培养阴性标收集时间2．细菌学复发：细菌学阴转患者连续2次痰培养结核分枝杆菌阳性次间隔少30d3．耐药结核病化学治疗终止：完成规定疗程达未达治疗成功标准未达治疗成功标准者应重新启动耐药结核病化学治疗4．耐药结核病化学治疗中止：治疗程中出现情况者集体讨确认需中止正进行耐药结核病化学治疗重新调整治疗方案1)治疗启动痰培养持续阳性菌种鉴定结核分枝杆菌者：①利福敏感单耐药耐药结核病患者持续5月痰培养阳性②耐利福单耐药耐药结核病患者持续8月痰培养阳性③耐药结核病患者持续12月痰培养阳性④广泛耐药结核病患者持续16月痰培养阳性2)治疗程中出现严重药物良反应积极症处理效3)治疗程中出现新耐药尤发现氟喹诺酮类二线注射类药物耐药证需更换治疗方案中2种药物注国外认菌种鉴定耐药分子诊断技术适指南耐药结核病化学治疗转评价耐药结核病患者化学治疗理单耐药耐药结核病患者化学治疗理参考初治复治肺结核患者化学治疗理耐利福结核病广泛耐药结核病患者化学治疗理参耐药结核病患者化学治疗理执行面重点耐药肺结核患者化学治疗理做阐述耐药肺结核患者治疗疗程长达24月甚更长治疗难度旦治疗失败会引起更公卫生问题保证患者治疗程中坚持规律药完成规定疗程必须治疗全程患者采取效治疗理措施()治疗理方式耐药肺结核患者均应采取全程督导化学治疗治疗全程中患者次药均接受专门培训医护员直接督导进行推荐耐药肺结核患者采家庭督导服药方式耐药肺结核患者采住院门诊治疗相结合方式进行治疗理数耐药肺结核患者病情严重发症()合症治疗时问长药品种类容易出现严重药物良反应确诊应首先住院治疗病情相稳定治疗方案确定出院继续社区村卫生室进行治疗理济困难等原愿意住院治疗患者采全程门诊治疗方式(二)住院治疗理住院期间医院负责患者治疗方案制定健康教育治疗理发现处理药物良反应等(1)结核病床医生讨制定患者化学治疗方案(2)护士日督导患者药做：送药手服口时填写患者治疗服药卡(3)治疗监测求患者进行痰涂片痰培养胸片肝肾功电解质等检查(4)监测患者药物良反应发生情况做时发现时处理(5)密切关注患者心理健康患者进行耐药肺结核治疗相关健康教育特坚持完成全疗程治疗痊愈关系常见药物良反应医生联系方法等(6)医生患者出院时患者开具续治疗方案访复查时间等通知疾病预防控制中心落实患者出院治疗理(三)门诊治疗理1．落实治疗服药点：县(区)疾病预防控制中心接患者出院通知单患者居住乡医村医(社区医生)患者四见面落实患者治疗服药点督导员患者应指定治疗服药点接受治疗服药时间督导员患者商定2．督导患者服药：患者次服药必须医务员接受专门培训督导员监督进行必须做服口次服药督导员填写患者治疗服药卡县(区)级疾病预防控制中心月督导员患者督导访视次查督导员督导治疗
万方数
国堕瘥盘查生爿箜鲞筮i塑笪丛』垒坐壁鉴丛y：堕：i执行情况患者服药情况3．药物良反应发现处理：督导员必须密切观察患者症状药物良反应发生情况出现中度药物良反应时须时督促患者结核病定点医院检查处理防止发生严重果4．督促患者期访复查：患者需医生医嘱时结核病定点医院访复查督导员应提前提醒指导患者事先留痰患者访复查时月患者治疗服药卡交医生存留门诊病历作填写病案记录重注指南参考文献改良哈佛体系著录志谢指南单位项目力支持表示感谢中华民国国家卫生计划生育委员会疾病预防控制局中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心中国疾病预防控制中心结核病防治床中心济学附属海市肺科医院海市结核病(肺)重点实验室中国全球基金结核病项目(CHN10G14T)十二五国家科技重专项(2013ZXl0003009)济学附属海市肺科医院结核病床研究中心医生(姓氏笔画排序)(卫卫马俊王鹏尹洪云静娜史祥刘轾彬孙雯雯李红杨妍娅邹丹凤沈芸张少俊郝晓晖姚岚崔海燕梁莉葛燕萍蒋瑞华程丽楼海)附件1耐药结核病化学治疗指南(2015)编辑委员会组成名单编肖副编屠德华朱莉贞王黎霞编委(姓氏笔画排序)万利亚马玛马艳王撷秀王黎霞方勇成诗明朱莉贞朱桂林刘典刘宇红闫丽萍李仁忠李琦肖沙巍初惠张青陈明亭范琳桂徐蔚顾瑾高孟秋高微微唐神结屠德华蒋建英端木宏谨附件2耐药结核病化学治疗指南(2015)英文缩写查询表ADR(adversedrugreactions)：药物良反应AIDS(acquiredimmunodeficiencysyndrome)：类获性免疫缺陷综合征(艾滋病)AIT(alanineaminotransferase)：丙氨酸转氨酶(丙氨酸氨基转移酶)Am(amikacin)：阿米卡星AmxClv(amoxicillinclavulanate)：阿莫西林克拉维酸钾ART(antiretroviraltherapy)：抗逆转录病毒治疗Bdq(bedaquiline)：贝达喹啉CCR(ereatinineclearancerate)：肌酐清率CDC(CentersforDiseaseControlandPreven—tion)：疾病预防控制中心Cfz(clofazimine)：氯法齐明Clr(clarithromycin)：克拉霉素Cm(capreomycin)：卷曲霉素CNS(centralnervoussystem)：中枢神系统b(cyeloserine)：环丝氨酸CYP3A4(cytochromeP4503A4)：细胞色素P4503A4DIII(druginducedliverinjury)：药物性肝损伤Dim(delamanid)：德拉马尼IX)T(directlyobservedtherapy)：直接面视督导治疗DOTS(directlyobservedtherapyshortcourse)：现代结核病控制策略(国官方释义非直接翻译)DRTB(drugresistanttuberculosis)：耐药结核病DST(drugsusceptibilitytesting)：药物敏感试验DSTB(drug—susceptibletuberculosis)：药物敏感结核病EMB(E)(etham—but01)：乙胺丁醇Eto(ethionamide)：乙硫异烟胺FQ(fluoroquinolone)：氟喹诺酮类药物Gfx(gatifloxacin)：加沙星HBC(highburdencountry)：高负担国家HIV(humanimmunodeficiencyvirus)：类获性免疫缺陷病毒INH(H)(isoniazid)：异烟肼IpmCln(imipenemcilastatin)：亚胺培南西司丁Km(kanamycin)：卡霉素Lfx(1evofloxacin)：左氧氟沙星Lzd(1inezolid)：利奈唑胺MAC(Mycobac—teriumavium．intracellularecomplex)：鸟胞分枝杆菌复合群MDR(multidrugresistance)：耐药MDRTB(multidrug—resistanttuberculosis)：耐药结核病Mfx(moxifloxacin)：莫西沙星MIC(minimuminhibitoryconcentration)：低抑菌浓度NTM(nontuberculousmycobacteria)：非结核分枝杆菌Mpm(meropenem)：美罗培南MRTB(monoresis—ranttuberculosis)：单耐药结核病MDRTB(multidmgre_sistanttuberculosis)：耐药结核病NDR(naturaldrugresis—tantance：然耐药(天然耐药)NTP(nationalTBcontrolprogramme)：国家结核病控制规划Ofx(Ofloxacin)：氧氟沙星Pa(isoniazidaminosalicylate)：氨基水杨酸异烟肼PAE(postantibioticeffect)：抗生素效应PAS(Pami—nosalicylicacid)：氨基水杨酸PASNa(Paminosalicylatesodium)：氨基水杨酸钠PRTB(polyresistanttuberculo—sis)：耐药结核病PI(proteaseinhibitor)：蛋白酶抑制剂PⅣDT(programmaticmanagementofdrugresistanttuber—
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·466·国堕塑苤壹旦筮鲞筮i塑垦堕』垒坐i塑型y：i盥：culosis)：耐药结核病规划理Pto(protionamide)：丙硫异烟胺PZA(Z)(pyrazinamide)：吡嗪酰胺QTcF(QTintervalcorrectedforheartrate(Fridericiamethod))：QT间期矫正值(Fridericia法)RFP(R)(rifampicin)：利福Rfb(rifabu—tin)：利福布汀Rft(rifapentine)：利福喷丁RRTB(rifam—picinresistanttuberculosis)：利福耐药结核病Sm(S)(streptomycin)：链霉素TB(tuberculosis)：结核病Thz(thioacetazone)：氨硫脲Trd(terizidone)：特立齐酮TSH(thyroidstimulatinghormone)：促甲状腺激素ULN(upperlimitofnormal)：正常值限Vm(viomycin)：紫霉素WHO(WorldHealthOrganization)：世界卫生组织XDRTB(extensivelydrugresistanttuberculosis)：广泛耐药结核病参考文献[1]申晓娜赵雁林肖等．氨基水杨酸异烟肼异烟肼体外抗结核分枝杆菌活性分析．中华结核呼吸杂志201437(2)：132—134．[2]王前宋媛媛逢宇等．耐氧氟沙星结核分枝杆菌五种氟喹诺酮类药物交叉耐药研究．中国防痨杂志201436(6)：453—457．[3]杨华胡忠义沙巍等．结核分枝杆菌氧氟沙星耐药体外诱导稳定性研究．中华预防医学杂志201448(4)：318—323．[4]常珊付育红李琦等．结核分枝杆菌I床分离株四种注射抗结核药物耐药交叉耐药分析．中国防痨杂志201335(1)：37—40．Es]刘典桂徐蔚景玲杰等．耐药结核分枝杆菌I床分离株30株氟喹诺酮类二线注射类抗结核药敏感性分析．中华l床医师杂志(电子版)20137(4)：15651568．E6]唐神结．结核病床诊治进展年度报告(2012)．北京：民卫生出版社2013：7985．[7]姚岚唐神结孙华等．耐药结核分枝杆菌第5组抗结核药物耐药性初步分析．济学学报(医学版)201334(4)：111115．E8]赵冰宋媛媛逢宇等．中国耐药结核分枝杆菌二线抗结核药物敏感性分析．中国防痨杂志201335(10)：831834．[93中华医学会结核病学分会中华结核呼吸杂志编辑委员会．抗结核药致药物性肝损伤诊断处理专家建议．中华结核呼吸杂志201336(10)：732—736．[10]高丽肖胡忠义等．耐药结核分枝杆菌利福布汀利福交叉耐药性分析．中华结核呼吸杂志201235(5)：333—335．[11]郝晓晖姚岚唐神结等．初治耐药肺结核l床疗效转队列分析．中华传染病杂志201230(3)：157—161．[12]佩贤黎婉媚康莉娟．321例耐药结核病耐药情况分析．中国防痨杂志201234(8)：514—518．[13]李玲姚嵩陈静．安徽省192例HIV阳性结核病患者治疗转分析．中国防痨杂志201234(1)：15—18．[14]全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室．2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告．中国防痨杂志201234(8)：485507．[15]王怀徐颖颖张相彩等．联合氯法齐明方案治疗耐药肺结核床研究．中国l床药理学治疗学201217(11)：12681271_E16]谢安肖．环丝氨酸治疗耐药结核病方面应．中华结核呼吸杂志201235(12)：949—950．[17]尹洪云娅邹丹凤等．161例耐药肺结核治疗访结果．中国防痨杂志201234(2)：110114．[18]赵恒敏王卫华．抗耐药结核病新药研究进展．中国防痨杂志201234(5)：324—326．[19]桂徐蔚肖胡忠义等．氯法齐明耐药类型结核分枝杆菌体外抑菌活性研究．中华结核呼吸杂志201134(8)：579—581．[20]刘典唐神结张青等．海区结核分枝杆菌分离株线二线抗结核药物耐药性分析．中华传染病杂志201129(9)：544—548．[21]沙巍王洁胡忠义等．痰噬菌体生物扩增法检测线抗结核药物敏感性床应研究．中华床感染病杂志20114(5)：271—274．[22]唐神结高文．1床结核病学．北京：民卫生出版社2011：191200．[23]唐神结肖．抗结核药物研究进展．中华全科医师杂志201110(11)：814—816．[24]唐神结肖．广泛耐药结核病现状策．中华医学杂志201191(5)：355—358．[25]唐神结张青余金明等．海市结核病专科医院广泛耐药结核病情况．中华结核呼吸杂志201134(8)：637．[26]肖．耐药结核病化学治疗指南(2010年)．北京：民卫生出版社2011．[27]曹广云肖闫丽萍等．三种注射抗结核药物结核分枝杆菌耐药情况分析．中国防痨杂志201032(4)：227230．[28]方勇肖唐神结等．抗结核药物致药物热床特征处理措施．中华床医师杂志(电子版)20104(11)：22372240．[29]唐神结肖．利奈唑胺抗结核作研究新进展．中华l床医师杂志(电子版)20104(1)：6366．[30]肖东楼马玛朱莉贞．抗结核药品良反应诊疗手册．北京：民卫生出版社2010：14—62．E31]肖．中国耐药结核病流行现状治疗策．中华结核呼吸杂志20lO33(7)：481—482．[32]闫丽萍肖郑瑞娟等．结核分枝杆菌耐氧氟沙星床分离株gyrA基突变研究．中国感染化学杂志20lo10(1)：31—34．[33]姚岚唐神结肖等．利奈唑胺治疗广泛耐药结核病床疗效观察．中华床医师杂志(电子版)20104(12)：24352440．E34]中国防痨协会．耐药结核病化学治疗指南(2009)．中国防痨杂志201032(4)：181—198．E353楼海肖张青等．148例耐药广泛耐药肺结核床特点．中国防痨杂志200931(11)：653656．[36]唐神结肖张青．耐药结核病化学治疗方案研究新进展．中华结核呼吸杂志200932(8)：617620．[37]唐神结肖．耐药结核病化学治疗药物研究进展．中华医学杂志200989(44)：31603162．[38]唐神结．耐药结核病防治手册．北京：民卫生出版社2009．[39]肖唐神结．二线抗结核药物床应．中国防痨杂志200931(10)：612616．[40]熊晗晖冯端浩郑越等．力克肺疾治疗难治复治耐药肺结核Meta分析．中南药学20097(9)：688—692．[41]闫丽萍肖．住院肺结核患者耐氧氟沙星情况分析．中国防痨杂志200931(8)：477—480．[42]汪复张婴元．抗菌药物床应指南．北京：民卫生出版社2008：135142．[43]肖．耐药结核病化疗药物选择方案制定．中华结核呼吸杂志200629(8)：517519．[44]朱莉贞傅瑜初惠等．利福类联合种药物长疗程方案治疗耐药肺结核．中华结核呼吸杂志200629(8)：520523．E45]江明性．新编实药物学．北京：科学出版社2000：55l552．E46]PublicHealthAgencyofCanadaTheLungAssociationCanadianThoracicSociety．Canadiantuberculosisstandards．7thedOttawa：PublicHealthAgencyofCanadaTheLungAssociationCanadianThoracicSociety2014．r47]WorldHealthOrganization．PolicyimplementationpackagefornewTBdrugintroduction．WHO／HTM／TB／2014．22．Gene—va：WorldHeahhOrganization2014．
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空国堕瘥苤查生旦箜鲞筮塑垦hi翌』垒垒坐竺坚∑y：：堕：[48]worIdHealth()rganization．(二ompanionhandbooktotheguide—linesforthepmgrammaticmanagementofdrug—resistanttu—berculosis．WH0／HTM／TB／2014．11．Geneva：WorldHealth0rganization2014．[49]DeI肼enzoSA1ffenaarJwsotgiuGeta1．Efficacyandsafe—tyofmeropenem—clavulanateaddedtolinezolid—containingregi—mensinthetreatmentofMDR／XDR—TBEurResplrJ201341(6)：1386—1392．[50]DeyTBrigdenGcoxHeta1．0utcomesofclofaziminefrthetreatmentofdrug_resistanttuberculosis：asystematicre—viewandmetaanalysis．JAntimicrobChemother201368(2)：284—293．[51]DhamadhikariAsKabadiMGeretyBeta1．PhaseIsingle_dosedoseescalatingstudyfinhaleddrypowdercapreomy—cin：anewapproachtotherapyofdrug—resistanttuberculosis．AntimicrobAgentsChemother201357(6)：26132619．r52]D001eyKE0bukuEADurakovicNeta1．WorldHealth0卜ganizationgroup5drugsforthetreatmentofdrug—resistanttu—berculosis：unclearefficacyoruntappedpotentialJInfectDis2013207(9)：1352—1358．53FalzonDGandhiNMiglioriGBeta1．Resistancetofluoro—quin010nesandsecond—lineir_jectabledrugs：impactonmulti—drug—resistantTBoutcomes．EurRespirJ201342(1)：156—168．[54]HwangTJwaresDFJafarovAeta1．safetyofcycloserineandterizidoneforthetreatmentofdrugresistanttuberculosis：ametaanalysistIntJTubercLungⅡs201317(10)：12571266．[55]JoKwJiwJHongYetaLTheefficacyofrifabutinforri—fabutinsusceptiblemultidrugresistanttuberculosis．RespiMed2013107(2)：292—297．[56]KohwJLeesHKangYAeta1．Comparisonof1evofloxacinversusmoxifloxacinformultidrug—resistanttuberculosis．AmJRespirCritCareMed2013188(7)：858—864．[57]KurbatovaEVcavanaughJsDaltnTeta1．EpidemiologyofDvrazinamide—resistanttuberculosisintheUnitedStates1999—2009．ClinInfectDis201357(8)：10811093．[58]PrachLMPascopellaLBarryPMeta1．Rifampinmonoresis—tanttuberculosisandHIVcomorbiditvinCalifomia19932008：aretrospectivecohortstudy．AIDS201327(16)：2615—2622．[59]ZhangQLiuYTangSeta1．Cllnicalbenefitofdelamanid(()P(67683)inthetreatmentofmultidrug—resistanttubercu—losispatientsinChina．CellBiochemBiophys201367(3)：957—963．[60]SkripconokaVI)anilovitsMPehmeLetal_Delamanidimprovesoutcomesandreducesmortalityinmultidru驴resistanttuberculosis．EurRespirJ20134l(6)：1393—1400．[61]worldHealth0rganization．Definitionsandreportingframeworkfortuberculosis2013revision．WH0／HTM／TB／2013．2．Geneva：WorldHealth0rganization2013．[62]wrldHealth0rganization．G10baltuberculosisreport2013．wH0／HTM／TB／2013．11．Geneva：WorldHealthorganiza—tion．2013．[63]YanLPQinLHzhangQeta1．Transmissionofextensivelydrug—resistantandmultidrugresistant^母∞6日ctP矗m￡幻Mb5i5mfamiliesidentifiedbygenotyping．ChinMedJ(En91)2013126(3)：521—525．[64]AhujasDAshkinDAvendanoMeta1．Multidrugresistantpulmonarytuberculosistreatmentregimensandpatientoutcomes：anindividualpatientdatameta—analysisof9153pa—tients．PLoSMed20129(8)：e1001300．[65]AlthomsonsSPCegielskiJP．Impactofsecondlinedrugre—sistanceontuberculosistreatmentoutcomesintheUnitedStates：MDR—TBisbadenough．IntJTubercIungDis·467·201216(10)：13311334．[66]AmaralLThioridazine：anoldneurolepticeffectiveagainsttotallydrugresisitanttuberculosis．ActaMedPort201225(2)：118—121．67DiaconAHDawsonRvonGroot}B1dlingmaierFeta1．14daybactencidalactivityofPA824bedaquilinepyrazi—namideandmoxifloxacincombinations：arandoIllisedtrial．Lancet2012380(9846)：986—993．[68]B16ndalKViikleppPGul6mundssonLJeta1．Predictorsofrecurrenceofmultidrug—resistantandextensivelydrug_resistanttuberculosis．IntJTubercLungDis201216(9)：1228—1233．[69]CarrollMwLeeMCaiYetaLFrequencyofadversereac—tionstofirstandseconlineanti—tuberculosischemotheraDvinaKoreancohort．IntJTubercLungDis201216(7)：961—966．[70]ChangKcLeungccYewⅥwetal_Pyrazinamidemayim—provefluoroquinolone_basedtreatmentofmultidrugresistanttuberculosis．AntimicrobAgentsChemother201256(11)：5465—5475．71CoxHFordN．Linezolidforthetreatmentofcomplicateddrug—resistanttuberculosis：asystematicreviewandmeta—ana—lysis．IntJTubercLungDis201216(4)：447454．[72]curranAFalc6VPahissaAeta1．ManagementoftuberculosisinHIV—infectedpatients．AIDSRev201214(4)：231—246．73DecloedtEHMaartensGSmithPeta1．Thesafetyeffec—tivenessandconcentrationsofadjustedlopinavh／ritonavirinHIVinfectedadultsonrifamDici矿basedantituberculartherapy．PLoS()ne20127(3)：e32173．[74]DiaconAHDnaldPRPymAeta1．Randomizedpilottrialofeightweeksofbedaquiline(TMC207)treatmentformulti—drugresistanttuberculosis：longtemoutcometolerabilityandeffectonemergenceofdrugresistance．AntimicrobAgentsChemother201256(6)：3271—3276．[75]GlerMTPodewilsLJMunezNeta1．Impactofpatientandprogramfactorsondefaultduringtreatmentofmultidrugre—sistanttuberculosis．IntJTubercLungDis201216(7)：955—960．76GlerMTSkripconokaVSanchezGaravitoEetaLDelamanidformultidru旷resistantpulmonarytuberculosis．NEnglJMed2012366(23)：21512160．[77]HarrisTBardiensschaafHseta1．Aminoglycoside_inducedhearinglossinHIV—positiveandHIV—negativemultidrugre—sistanttuberculosispatients．SAfrMedJ2012102(6Pt2)363—366．[78]KeshavjeesGelmanovaIYshinssetal_Hepatotoxicityduringtreatmentformultidrugresistanttuberculosis：occur—rencemanagementandoutcome．IntJTubercLungDis201216(5)：596603．[79]AhmadKhanFMinionJAl—MotairiAeta1．Anupdatedsvstematicreviewandmeta—analvsisonthetreatmentofacti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·468·史国堕蓬苤查生旦筮鲞箜i塑垦b』垒翌坐垒堡丛型Y：盟：pooroutcomesamongpatientstreatedformultidrug—resistanttuberculosisatDOT孓plusprojects．Tuberculosis(Edinb)201292(5)：397403．r84]LeeMLeeJCarr01lMweta1．Linezolidfortreatmentofchronicextensivelydrug—resistanttuberculosis．NEnglJMed2012367(16)：1508—1518．[85]MansuthiwMankatithamwLueangniyomkulAeta1．TimetoinitiateantiretroviraltheraDvbetween4weeksand12weeksoftuberculosistreatmentinHIV—infectedpatients：re—sultsfromtheTIMEstudy．JAcquirImmuneDeficSyndr201260(4)：377—383．[86]MitchisonDDaviesG．Thechemotherapyoftuberculosis：pastpresentandfuture．IntJTubercIungDis201216(6)：724—732．[87]MukindaFKTheronDvanderspuyGDetal_Riseinfam—picin—monoresistanttuberculosisinWestemCapeS0uthAfri—ca．IntJTubercLungDis201216(2)：196—202．[88]0ud巧kJMMcIlleronHMulengaVeta1．PhamacokineticsofneviraDineinHIVinfectedchildrenunder3vearsonrifampicinbasedantituberculosistreatment．AIDS201226(12)：15231528．[89]PalaciosEFrankeMMuflozMeta1．HIV二positivepatientstreatedformultidrugresistanttuberculosis：clinicaloutcomesintheHAARTera．IntJTubercLungDis201216(3)：348354．r90]PavenMCDeWitSMartinCeta1．Clinicaluseofthemero—penem—clavulanatecombinationforextensivelydrug—resistanttuberculosis．IntJTubercLungDis201216(4)：558—560．[91]Pierre_AudigierCSurcoufCCadetDanielVeta1．F1uoro—quinoloneandpyrazinamideresistanceinmultidrug—resistanttuberculosis．IntJTubercI．ungDis201216(2)：221—223l—11．r92]RamkissoonSMwambiHGMatthewsAP．ModellingHIVandMTBco_infectionincludingcombinedtreatmentstrategies．PLoS()ne20127(11)：e49492．[93]Rey—JuradoETud6GMartinezJAeta1．synergisticeffectoftwocombinationsofantituberculousdrugsagainstMy∞6口c￡PMm￡6PMⅡf∞妇．Tuberculosis(Edinb)201292(3)：260263．r94]RosePCHallbauerUMSeddonJAeta1．Linezolid—containingregimensforthetreatmentofdru矿resistanttuberculosisinSouthAfricanchildrerLIntJTubercLungI)is201216(12)：1588—1593．[95]sattiHMafukidzeAJostePLeta1．Highrateofhypothy—roidismamongpatientstreatedformultidru驴resistanttuber_culosisinLesotho．IntJTubercIungDis201216(4)：468—472．[96]SattiHMcI．aughlinMMHedt—GauthierBeta1．0utcomesofmultidrug—resistanttuberculosistreatmentwithearlyinitiationfantiretroviraltherapyforHIVco—infectedpatientsinIeso—tho．PLoS()ne20127(10)：e46943．[97]sotgiuGCentisRD’AmbrosioLeta1．Efficacysafetyandt01erabilityoflinezolidcontainingregimensintreatingMI)RTBandXDR—TB：svstematicreviewandmetaanalysis．EurRespirJ201240(6)：14301442．r98]WinstonCAMitrukaK．TreatmentdurationforpatientswithdrugresistanttuberculosisUnitedStates．EmergInfectDis201218(7)：120l1202．[99]worldHealthorganizatiorLG10baltuberculosisreport2012．[100][101]WHo／HTM／TB／2012．6．Geneva：WorldHealthorganiza—tion2012．WorldHealth0rganizatiorLWH0policyoncollaborativeTB／HIVactivities：Guidelinesfornationalprogrammesandotherstakeh01ders．WH0／HTM／HIV／2012．1．Geneva：WorldHealth0rganization2012．AbdoolKarimSSNaidooKGmblerAeta1．Integrationofantiretroviraltherapywithtuberculosistreatment．NEn91JMed2011365(16)：1492—1501．r102]BaghaeiPTabarsiPDorrizDeta1．Adverseeffectsofmu卜tidrug—resistanttuberculosistreatmentwithastandardizedregimen：areportfromIran．AmJTher201118(2)：e29—34．r103]BonnetMPardiniMMeacciFetaLTreatmentoftuberculosisinaregionwithhighdrugresistance：outcomesdrugresistanceamDlificationandreinfection．PLoS()ne201l6(8)：e23081．[104]changKcYewwwzhangY．PyrazinamidesusceptibilitytcstinginMVc06口c￡Primf6F亿f吣：asystematicreviewwithmeta—analyses．Antin缸crobAgentsChemother201l55(10)：4499—4505．厂105]daSilvaPEVonGrollAMartinAeta1．Effluxasamecha—nismfordrugresistanceinMv∞施cfFmf¨69M¨f∞is．FEMSImmunolMedMicrobiol201163(1)：19．[106]DaubyNMuylleIMouchetFetal_Meropenem／clavulanateandlinezolidtreatmentforextensivelvdruf卜resistanttubercu—losis．PediatrInfectDisJ201130(9)：812813．r107]DuttaNKMazumdarKDastidarSGeta1．Newpatentableuseofanoldneurolepticcompoundthioridazinetocombattuberculosis：ageneregulationperspective．RecentPatAntiin—fectDrugDiscov201l6(2)：128138．[108]FalzonDJaramilloESchnnemannHJeta1．wH0guide—linesfortheprogrammaticmanagementofdru扩resistanttu—berculosis：2011update．EurRespirJ201l38(3)：516528．r109]GarazzinoSTovoPAClinicalexperiencewith1inezolidinin—fantsandchildren．JAntimicrobChemother201166Suppl4：iv23iv41．r110]HavlirDVKendallMAIvePeta1．TimingofantiretroviraltherapyforH11V乙1infectionandtuberculosis．NEn91JMed2011365(16)：14821491．[111]IsaakidisPcoxHsVargheseBeta1．Ambulatorymult卜drugresistanttuberculosistreatmentoutcomesinacohortofHIv_infectedpatientsinaslumsettinginMumbaiIndia．PI．oSone20116(12)：e28066．r112]JacobsonKRTheronDVictorTCeta1．Treatmentout—comesofisoniazid—resistanttuberculosisDatientsWesternCaDeProvinceSouthAfrica．ClinInfectDis201153(4)：369—372．[113]JosephPDesaiⅧMohanNseta1．(htcomeofstandardi—zedtreatmentforDatientswithMDRTBfromTam订NaduIndia．IndianJMedRes2011133：529—534．r114]I．aiCCTanCKHuangYTeta1．Isoniazidresistanttube卜culosisTaiwan20002010．EmergInfectDis201117(9)：1769—1770．[115]LeeJLeecHKim亡)Keta1．Retrospectivecomparisonflevofloxacinandmoxifloxacinonmultidrug—resistanttuberculosistreatmentoutcomes．KoreanJIntemMed201126(2)：153159．r116]LiuCHLiLChenZeta1．CharacteristicsandtreatmentoutcomesofDatientswithMDRandXDRtuberculosisinaTBreferralhospitalinBe巧ing：a13yearexperience．PLoS()ne20116(4)：e19399．[117]PascopellaIDeriemerKwattJPeta1．whentuberculosiscomesback：whodevelopsrecurrenttuberculosisinCalifor—niaPLoSone20116(11)：e26541．厂118]SarkarSSureshMR．Anoverviewoftuberculosischemotherapya1iteraturereview．JPhamPhamSci201114(2)：148—161．[119]TanggsJZhangQzhengLHeta1．Efficacyandsafetyoflinezolidinthetreatmentofextensivelydrugresistanttuber—culosis．JpnJInfectDis201164(6)：509—512．[120]ShiwzhangxJiangXeta1．Pyrazinamideinhibitstrans—
万方数
垦堕痿苤查i生i旦箜鲞筮i塑壁垒堕』垒坐坠Y壁：塑：itransIationinMvc06Ⅱf￡Frim￡掘rcf珊妇．Science2011333(6049)：163D1632．[121]SturdyAGoodmanAJos∈RIeta1．Multidru矿resl5tanttu—berculosis(MDRTB)treatmentintheUK：astudyofin{ec_tableuseandtoxicityinpractice．JAntlmicrobChemother201166(8)：18lj1820．[122]TabarsiPChitsazETabatabaeiVeta1．RevisedCategoryⅡregimenasanalternativestrategyforretreatmentofC{1te—goryIregimenfailureandirregulartreatmentcases．AmJTher201118(5)：343—349．[123]TangSzhangQYuJeta1．ExtensiveIydrug_resistanttu—berculosisatatuberculosisspecialisthospitalinShanghaiChjna：cnicalcharacteristicsandtreatmentoutcome5．：SndJInfectDis201143(4)：280285．r124]UdwadiaZFSenTPintoIM．SafetvandefficacvofthioridazineassalvagetherapyinIndianpatientswithXDR—TBRecentPatAntiinfectDrugDiscov201l6(2)：8891．[125]VezirisNTruffotcMainardiJLeta1．Activityofcarbapenemscombinedwithclavulanateagainstmurinetuberculosis．AntimicrobAgentsChemother201155(6)：2597—2600．[126]worldHealthorganization．Guidelinesfortheprgrammaticmanagementofdrug—resistanttuberculosis2011update．WH0／HTM／TB／2011．6．Geneva：WorldHealth0rganization2011．[127]worldHealth0rganization．RapidimplementatinoftheXpertMTB／RIFdiagnostictest．WH()／HTM／TB／2011．2．Geneva：WorldHealth()rganization2011．128}AkcaklrY．Correlatesoftreatmentoutcomesofmultidrug—re—slstanttuberculosis(MDR—TB)：asystematicreviewandme—ta—anaIysisrMScthesis]．MontreaI：McGiIIUniversityDe—partmentofEpidemi0109yStatisticsandoccupationalHealth．20lO．[129]AlffenaarJwvanAltenaRHa咖elinkIMeta1．CompasonofthephamacokneticsftwodosageregiHlensof1inezolidinmultidrug—resistantandextensivelydrug—resistanttu—berculosispatients．ClinPharmacokinet201O49(8)：559S65．130AmaralLBoereeMJGillespieSHeta1．Thioridazinecuresextensivelydrug_resistanttuberculosis(XDR—TB)andtheneedforglobaltrialslsnowIntJAntimicmbAgents201035(6)：524—526．r131]BlossEKuksaLHoltzTHeta1．AdverseeventsrelatedtomuLtidrug—resistanttuberculosistreatmentIatvia20002004．IntJTubercIungDis201014(3)：275—281．[132]camineroJAsotgiuGzumlaAeta1．Bestdrugtreatmentformultidrug—resistantandextensivelydrug—resistanttuber—culosis．LancetInfectDis201010(9)：62卜629．[133]Dh订lonJAndriesKPhillipsPPeta1．Bactericidalactivityofthediarylquin01ineTMC207againstMyJ6c￡F矗m￡6FM札fo_^¨outsideandwithincells．Tuberculosis(Edinb)201090(5)：301305．[134]GuptaRLavollayMMainardiJLeta1．TheM妇f抬研￡越6P代{05i5proteinId刊Ⅵt2isanonclassicaltranspeptidasere—quiredforvirulenceandresistancetoamoXicillin．NatMed201016(4)：466—469．[135]HsuHLB越KJchlangYceta1．Hepatitisassociatedwithprothionamidefortreatnlentofmultidrug—resistanttuberculo—sls．JFormosMedAssoc20lO109(12)：923—927．[136]JacobsonKRTlerneyDBJeonCYetalTreatmentoutcomesamongpatientswithextensivelydrug—resistanttuber—culosis：systematicreviewandmeta_analysis．ClinInfectDis20105l(1)：6—14．[137]LeungccLeungEcYewww．cansomepatlentswithmultidrugresistanttuberculosisbecuredwithshorterdura·469·tionofchemtherapyAmJRespirCritCareMed2010182(12)：1570．138BritishThoracicSocietvStandardsofCareConlmitteeandJointTuberculosisCommitteeMilburnHAsllmanNeta1．GuidelinesforthepreventionandmanagementofMvc06口f￡prium￡札6PtrfcH括infectionanddiseaseinadultDatientswithchronickidnevdisease．Thorax201065(6)：557—570．[139]PoissyjAubryAFernandezceta1．shouldmx|floxacinbeusedforthetreatmentofextensivelydrugresistanttubercu—losisAnanswerfromamurinemodel．AntimicrobAgentsChemother20lO54(11)：4765—4771．[140]VanDeunAMaugAKsalimMAeta1shorthighlyeffectiveandinexpensivestandardizedtreatmentofmultjdrug—re—sistanttuberculosis．AmJRespirCritCareMed20lO182(5)：684—692．[141]worldHealth()rganization．AntiretroviraltherapyforHIVinfectioninadultsandad01escents：reconlmendationsforapublichealthapproach2010revision．WH0．Geneva：WorldHealthOrganization2010．[142]worldHealth0rganizatin．Treatmentftuberculosis：guidelines．4thed．WHO／HTM／TB／2009．420．Geneva：WorldHealth()rganization2010．r143]ChikanlatsuKMizunoKYamadaHeta1．Crossresistancebetweenfampicinandrifabutinamongmulti_drugresistantM’∞施P矗m￡抛Mf∞i5strains[ArticleinJapanese]．Kekkaku200984(9)：631633．[144]DiaconAHPymAGrobuschMeta1．ThediaryIquinolineTMC207formultidrug_resistanttuberculosis．NEnglJMed2009360(23)：2397—2405．[145]Jenny—AvitaIERJosephK．Rifamycinresistant^旬c0施c￡P—rzm￡扫P托f051nthehighlyactlveantiretroviraltherapyera：areprtof3relapseswithacquiredrifampinresistancef01lowingalternat}dayrifabutinandboostedproteaseinhibi—tortherapy．C11nInfectDis200948(10)：1471—1474．1460rensteinEWBasuSShahNSetalTreatmentoutcomesamngpatientswithmultidrugresistanttuberculosis：systematicreviewandmeta—analvsis．IancetInfectDis20099(3)：153161．r147]RichardsonETLinSYPinskyBAeta1．Firstdocumenta—tionoflsoniazidreversioninA∞6Ⅱf船姐辨￡毫6P挂懋瓤IntJT讪ercLungDis200913(11)：13471354．[148]sweetmanSC．Martindale：thecompletedrugreference．36thed．London：Pha兀naceuticalPress2009：207248347．[149]NuembergerETyagisTasneenRetalIPowerfulbactericidalandsterilizlngactivityofaregimencontainingPA824moxifloxacinandDvrazinamideinamurinemodeloftubercu—losis．AntimicmbAgentsChemother200852(4)：15221524．150KativarSKBihariSPrakashSeta1．Arandomisedcon—trolledtrialofhigh—doseisoniazidadjuvanttherapyformultidru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