现场流行病学医学侦探
光
中国疾病预防控制中心流行病学首席专家
中国现场流行病学培训项目创始荣誉顾问
2018年3月
目录
• 医学侦探流行病学假说
• 医学侦探典案例：13
• 医学侦探CFETP实战案例：14
香港中文学 唐金陵

医学侦探

流行病学假说
4
医学侦探（Medical detective)
• 概念：深入现场实际力揭示疾病情
况明专家流行病学家高境界
• 核心力：提出假说验证假说力
切流行病学家追求力
• 医学侦探培养：
知识胆魄力长期积累
似非难乏初次成功先例
非容易CFETP接受培训
流行病学病学研究
寻找病渊溯源明确途径
寻步入错综复杂迷宫似
处处涉足会发现路受阻
彼路通寻找唯条正确通道？
时机械套果关系联系标
准求助玄妙数理统计方法
济事
光现代流行病学方法应1994年
科学假说
定义：
根客观事实科学原理研究然现
象规律提出假说暂时性
接受解释
特点：
1合理性够致合理解释某事件
部分现象者关键环节解释现象科
学假说止
2预见性革命意义够未发
生事物事件做出某种预测指导
意识验证

假说推
假说成立出发点构思相关事实程
果等逻辑框架验证推力支
持假说成立反然

重科学现象未证实前
需先建立假说科学假说推
断建立断推翻循环中确立


香港中文学 唐金陵

典案例
雪约翰
霍乱传播途径假说
雪约翰挑战霍乱瘴气传播学说
霍乱1817年首次印度流行1823年传入
俄国1831年传雪约翰居住英国霍乱
蔓延雪约翰发现两特点：
第霍乱陆海交通线渐次传播
首先出现交通塞海城市蔓延速度
旅游速度快明显时占统治位
瘴气飞虫传播霍乱学说法解释
第二霍乱新病例感染霍乱病例
种种接触列举许例子观察计
算出均潜伏期2448时间

雪约翰霍乱病原传播途径假说
• 假说
1霍乱发生霍乱病毒患者传正常 霍乱病
毒必然生命繁殖生物否传程中
数量会逐渐减少
2根霍乱吐泻床症状肠里病理变化霍乱病
毒概消化系统中生长繁殖肠道中生长繁殖
着粪便外排出霍乱患者粪便传播

• 假说推
1住肮脏环境中病者定较
2霍乱病毒粪便排泄出井水河水城市
水容易污染清洁环境中没病接触
饮水感染霍乱
雪约翰假说证
• 推1：容易证实时英国贫民区救
济院中患霍乱病卫生条件富户
中患者少

• 推2：时条件证实第二推非容
易 恰巧1854年秋季伦敦圣全司教区发生霍乱
流行雪约翰幸亲该起霍乱流行进行周密
调查证实霍乱通供水系统远途传播

• 结：雪约翰提出假说推程出
霍乱发生间时间空间动态分布方面
宏观分析问 题解决方面整程包括特
点分析建立假说假说推现场调查证四
步骤称演绎推理
香港中文学 唐金陵
典案例二
盖达撒克
Kuru病谜
背景
• 20世纪50年代太洋新亚岛Fore族居
住原始村落中发现流行种运动失调
震颤济失调痴呆早期床表现怪病
称Kuru病（Fore语寒颤意）流行区局限
Fore邻少数居 民居住 160 村庄
1957 年止该病已流行25年女性
童发病年龄越女性发病越高病程4
月2年预绝良病100死亡发
病死亡明显季节高发
• 病众说纷纭莫衷

盖达撒克考虑假说

1传染病般传播方式：
病例严格局限性域分布明显季节性证明先发病例
发病例间传染关系应常规技术分离病毒未成功

2中毒：
调查初期怀疑铜锰汞锌等重金属中毒Fore饮食
水土种体液做分析均未发现重金属含量异常重金属解毒
剂 BAL 进行治疗试验结果预关

3 营养缺乏：
检查检测Fore饮食量充足蛋白质摄量高岛居民
营养良婴 土壤缺乏微量元 方性甲状腺肿

4伴性遗传病（ sexlinked genetic disease）：
Fore常亲结婚伴性遗传疾病系谱分析予否定
盖达撒克食俗丧仪假说
1参加死者葬仪妇女童发病者分布
致葬仪季节性发病死亡明显季
节性
2着食俗葬仪受取缔病发生逐年明显降
3获黑猩猩实验室感染 Kuru病动物模型 分离
病毒患者脑组织病毒含量病床表现
相致

结：盖达撒克成功正确运 宏观思维引
路胆提出假设谨慎证勇敢推翻
假设进步步表面现象逼事实
思维方法称：排证推理法
香港中文学 唐金陵

典案例三
观清
克山病病学假说
背景
• 1935年国黑龙江克山县首次发现种怪
病流行床特点突然发作心前区压迫
感疼痛恶心呕吐黄水重症病迅速死
亡调查中发现亚急性慢型潜隐性
该病命名克山病
• 3040年代东北三省 成妇女
50年代扩西北60年代出现
西 南 四川云南新病区病
童东三省病例间分布致
克山病病种假说
• 鼠疫假说
• 急性中毒假说
亚硝酸盐洋黄氧化碳
• 感染假说
甲型链球菌镰刀霉菌毒素黄绿青霉素肉狍子菌感染
• 水土假说
摄入：钡亚硝酸盐
摄入少：例镁钼硒

缺硒学说官方支持病区规模补硒益害
该学说终未证实未国际认

观清：两种截然立假说
• 假说：独立特异病（生物非生
物） 仅流行区存加协子〈Contributory
factors〉作
局限克山病病区寻找病水土学说

• 假说二：独立特异病处存 加
存流行区协子作
病局限克山病区致病微生物感染学说



香港中文学 唐金陵

CFETP实战案例
SARS实验室感染病
学假说
实验室感染肇事者假说
背景：首例SARS感染者非SARS实验室工作员
进步传社会
• 假说：
肇事者SARS实验室工作员
• 推：
1肇事者进入SARS实验室动机
2首例发病前长潜伏期肇事者
进入实验室机会
3 肇事者首例病例间关联

调查实验室感染条件
• 利条件
1非官方调查组成员名正言
2进入实验室现场
3隔离者见面
• 利条件
1科学假说推
2调查者支持
实验员
实验容
进 P3LAB
实验时间
带进P3
LAB材料
带出P3
LAB物质
进入形态
学LAB
LAB
设备
丽丽
RNA干扰实验
2004年2月
46日
SARS毒株
VERO细胞
NP40SDS提蛋白
TRIZOL提核酸
进106107实验室
离心提核酸蛋白
DNA电泳冰箱
离心机等
24 227 228 314 315 325 416
丽丽
RNA干扰实验
2004年2月
2830日
SARS毒株
VERO细胞
NP40SDS提蛋白
TRIZOL提核酸

交清华学
进步核酸分析
丽丽郭丽
细胞凋亡中实验
2004年3月
1618日
SARS病毒
NP40SDS冷灭活病毒
05NP40+PBS+1SDS
冰处理30分钟
进入106107实验室
做PAGEWB实验 荧光染色
聚甲醛
固定
细胞片
SDS热灭活病毒
加1 SDS
65度1时
放入楼走廊
80度冰箱备
106室：冰箱加样器水浴箱湿盒（饭盒）
107室：PAGE电泳仪半干转印温箱
宋蔚3月722日106107
事件
时间
杨仁全直106107（41013
）
24日丽丽发热 28日崔婷发热 325日丽丽发热 417日杨仁全发热
中国CDC病毒发病员实验室流行病学调查结果
24
中国CDC病毒相关员 实验室工作时间疑实验
间关系（2004115425）
崔婷丽丽 宋蔚 杨仁全
115
119
123
127
131
24
28
212
216
220
224
228
33
37
311
315
319
323
327
331
44
48
412
416
420
424
P3培养SARS病毒
106107室PAGEWB
郭丽
崔婷
杨仁全
宋蔚
丽丽
香港中文学 唐金陵

CFETP实战案例二
XL县传染性肺炎
病学假说
26
背 景
县民医院
11月1日报告：2例肺炎死亡1例
县CDC日调查
市CDC11月2日报告
省CDC报告
省卫生厅11月4日报告
卫
生
部
11月5～9日
第次调查
11月23～29日
第二次调查
27
• 黄山镇西南
30公里海拔
3190米
• 64户224

• 纳西族
• 粮食作物
土豆蔓菁
• 年轻
工城中开
出租车

• 均饮山泉
水

28 64户224纳西族村中年轻城里开出租
建琼 五三哥 五银泉 车厢
发病余坐车厢4均先发病
（坐车厢）逗留约10分钟孩均未
车8中坐货厢3中途车
闭
侧窗户开缝隙外余窗户均关
时天气寒冷（80 ْc）车驾驶员
车中空调通风设备已坏


1027午鹿子村丽江
（润英） 学新
排 春红 丽红
(驾驶员) 芝
前排 建芝
建芝客货两车
29
30
床特征：肺炎
• 发热（≥38℃）持续4－12天
• 卡症状（流涕鼻塞）
• 咳嗽咳痰（带血丝例粉红色泡沫痰）
• 全身酸痛明显肌肉酸痛胸痛腹痛恶心
• 肺部闻湿罗音实变双侧叶段改变
（仅例右肺单侧实变影病变较轻）积液
病变进展快
• 白细胞计数均正常限范围显著升高（首例患者第
次血检白细胞计数略降低）
• 中性粒细胞例均升高
• 患者血钾偏低低血压表现血氧饱度低

31
种肺炎？实验室检测结果

• 检测结果阴性
SARSCOV
禽流感
鼠疫F1抗体

• 检测阳性报告床流行病学
呼吸道合孢病毒
腺病毒
嗜肺军团菌
肺炎支原体
肺炎衣原体




32
细菌病毒？
• 高热WBC升高
• 中性分类百分升高
• 肺部实变渗出
• 抗生素治疗效效？
• 低血压(细菌毒素引起血通透性增高）
• 血丝痰湿罗音
• 肺部实变1例空洞形成
• 进展快病死率高
• 数专家倾细菌感染难定位
• 专家认排原发性肺鼠疫


33
支持原发性肺鼠疫理
• 细菌学证甚检测血清（病8913天）阴性
• 典型流行病学暴露史指示病例感染源清
• 未发现动物异常死亡
• 1982年Y省未发现肺鼠疫疫情
• 该鼠疫疫区发生肺鼠疫性更
• 没黑死表现床症状应更加严重指示病例
存活
• 未发现典型腺鼠疫病（发热淋巴结肿皮肉燥痛
强迫体位等）

典型原发性肺鼠疫假说
• 假说
疾病然原发性肺鼠疫未知原呈现
典型特征
• 推
1发生明显传统原发性肺鼠疫特征
（流行病学床症状实验室变化）变化
2变化原发性肺鼠疫基特征变
3变化原做出解释
35
原发性肺鼠疫次疫情床特点较
项目 原 发 性 肺 鼠 疫 次疫情
潜伏期 1～3天 2～3天

症状
发热 发热
呼吸困难 胸痛 呼吸困难
咳泡沫血痰 咳带血谈例泡沫样
轻症病例 轻症病例
体征 湿罗音 湿罗音
低血压中毒性休克 低血压疑中毒性休克
胸片 早期支气肺炎（点状片状阴影）
融合性实变病情严重程度符
常显示迅速恶化肺炎
双侧实变片状渗出
性改变病情迅速恶
化2例死亡
血常规 WBC升高中性粒百分增加 WBC升高中性粒百
分增加
36
原发性肺鼠疫次疫情流行病学特征较
项目 原发性肺鼠疫 次疫情
传播模式 飞沫 飞沫气溶胶
流行季节 根气候特点
10月 10月25日～30日
发病区 鼠疫疫区 2001年检出鼠疫杆菌
（PCR阳性）
动物疫情 量死鼠出现 发现带菌死鼠
37
肺鼠疫卷土重思考
• 丰富现代肺鼠疫认识

• 传统教科书记载相
肺鼠疫基特征未变
床表现流行病学史（暴露传播）抗体检测预
均非典型变化

• 现代抗生素应床抗体非典型变化关

• 典型流行病学暴露史值关注


香港中文学 唐金陵

CFETP实战案例三
云南原明猝死
病学假说
19782004年云南22县（市区）
267例明原猝死青壮年社会反响
缅甸
老挝
越南
四川
贵州
广西
西藏
91 猝死发生78月雨发
0
50
100
150
200
250
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
病
例
数

月份
20052009年进行两项研究
• 2005年6月2006年12月
国家科技攻关计划课题——云南明原心
源性猝死研究
• 2007年1月2009年12月
卫生公益性行业科研专项——云南明原
猝死病学研究
调查病学假说

心源性猝死
• 克山病
• 暴发性心肌炎：肠道病毒感染
• 遗传性心脏病


2006年召开病理学研讨会
• 33例病理材料资料较完整作研究分析29例
病理改变纳四类：
第类心肌炎症14例（48％ ）：淋巴细胞性心肌炎
中性粒细胞性心肌炎（细菌性性）11例散
局灶3例病损较弥漫
第二类心脏发育异常足致死者6例（21％）
致心律失常性右室心肌病（ARVCD4例）左室流出
道异常肌束左室肥厚
第三类述两类外心肌损伤肺部疾患4例(14％)
缺血性心脏病慢性支气炎肺气肿敏性支气
炎等
第四类未见明显足致死心脏病变5例（17％）
云南明原
猝死尸检资
课题组提出假说
否定克山病等学说基础提出：
• 重金属中毒假说
饮水粮食
• 放射性猝死假说
• 气假说
• 白菌中毒假说

白菌学说探索程
• 流行病学调查：山进食蘑菇关
• 进食陌生蘑菇干预
• 流行病学调查：发现进食白菌蘑菇中毒
• 进食白菌蘑菇专项干预
• 白菌动物实验：改进技术
• 毒素提取
• 毒素提取物动物实验
• 国际权威杂志接受
• 持续干预
• 历史考验
2006年Small White mushroom（白
菌）
腾蘑菇 姚蘑菇
香港中文学 唐金陵

CFETP实战案例四
鞘注甲氨蝶呤
群体瘫痪病学假说
2007年7月6日国家药物良反应监测中心报告
• 海广西3家医院25例白血病淋巴肿瘤患者
• 鞘注射MTX出现肢疼痛乏力行走困
难便失禁严重者完全性瘫痪
• 鞘注射药物均海华联药厂生产甲氨蝶呤
（MTX）时注射阿糖胞苷（AraC）

海FDA华联药厂MTX生产程
质量控制等环节进行全面检查
• 采方式六天检查
• 药品生产质量控制均未见异常
• 检查容
– 原料产品配方
– 生产工艺流程
– 生产设备
– 企业检记录
– 批号产量流等
患者截瘫前鞘注射MTX
疑批号药品项检测均未发现异常
• 部门次检测均符合相关标准
• 中国药典(2005年第2版)
• 美国药典(第30版)
• 欧洲药典(第5版)
• 辉瑞制药公司企业标准
• 涉药品安全性50余项指标药物
毒性试验均未发现异常
• 杂质成分
• 异构体晶型结构
• 生产环节引入种污染物作
• 鞘注射疑批号兔子未见异常
探索程中先提出5种病学假设
1MTX原料药问题？ ⅹ
2冷凝剂泄露污染药品污染？ ⅹ
3MTXAraC配伍导致药物沉淀？ ⅹ
4冻干机电阻丝障药品质量影响？ ⅹ
5MTX疑批号混入未知微量污染物？ ？
课题组卫生部提交三封建议书
时间 课题组专家建议
8月17日 关进步开展鞘注甲氨碟呤事件调查建议
8月26日
根新线索提出甲氨喋呤阿糖胞苷两种药
物中混入某种物质假设
8月29日
全面停止鞘海华联药厂生产甲氨碟
呤阿糖胞苷建议
三封建议书卫生部转报国务院
第三种物质假说推轮
背景：调查停滞困境中忽闻停甲氨蝶呤仅
阿糖胞苷然瘫痪发生
假说：
致病子甲氨蝶呤（A）阿糖胞
苷（B）第三种物质（C）
推：
1停甲氨蝶呤前发生瘫痪质相
2CACB密切关联
3AB密切关联
假说验证
• 1派神科夫赴石家庄海停
甲氨蝶呤前病例进行较：症状进展
反射感觉肌电图MRI
• 2次生产甲氨蝶呤阿糖胞苷海某
工厂实考察
• 3首先发现AB生产线交生产
• 4进步发现交生产长春新碱
（VCR）
C长春新碱？
1 5 9 13 17 21 25 29 2 6 10 14 18 22 26 30
时序验证：生产长春新碱前生产疑批号
3月 4月
1万支长春新碱
MTX
长春新碱
AraC
未生产
4万支长春新碱
MTX疑批号
070403A 070405B
4万支长春新碱×6批
AraC疑批号
070401AB
果关系证
1时间关联序
－VCR生产前MTXAraC问题批号生产
－病例均鞘注射问题批号发病
2暴露发病关联强度：
－良事件病例均鞘注射问题批号甲氨蝶呤
阿糖胞苷
－未鞘注问题批号患者极少出现良症状
3剂量反应关系：
－混入VCR剂量越高良事件发病率越高
4果关联排性：
•－MTXAraC良反应解释
5停止问题批号药品新发病例报告
6床药理学方面作出合理解释
7动物（食蟹猴Beagle犬）试验证支持
结束语
• 亲现场悉心观察绞脑汁理清思路
• 构思假说恭请者携手验证
• 否定常态推倒接成功
• 意志坚定承受压力意外阻力头脑冷静
• 果关系全面衡量足面未

香港中文学 唐金陵
预防
祝您健康



《香当网》用户分享的内容，不代表《香当网》观点或立场，请自行判断内容的真实性和可靠性！
该内容是文档的文本内容，更好的格式请下载文档