EGFR抑制剂的研究进展


    EGFR抑制剂的研究进展 目 录 1.引言 1 2.EGFR抑制剂的化学结构 1 2.1含喹唑啉结构的化合物 1 2.2含吡啶并嘧啶结构的化合物 2 2.3含吡咯并嘧啶结构的化合物 3 2.4其它类型的化合物 3 3.EGFR抑制剂耐药机制 4 3.1肿瘤诱导的、非依赖于EGFR的血管生成 4 3.2绕开EGFR通路的其他TK受体的活化 5 3.3胞内EGFR下游效应蛋白非依赖性或组成性活化 6 3.4EGFR基因突变或靶点缺失 6 4.EGFR抑制剂相关皮肤不良反应 7 4.1EGFR抑制剂引发皮疹发生率 7 4.2EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的临床表现 7 4.3EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的治疗 8 总结 10 参考文献 11 致谢 12 EGFR抑制剂的研究进展 摘要:表皮生长因子受体(EGFR)通路在肿瘤发生、发展过程中起到非常重要的作用,它已成为肿瘤分子治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。目前有单克隆抗体与小分子受体酪氨酸激酶抑制剂两类EGFR抑制剂在临床治疗中取得成功。然而,该类药物在临床前研究及临床治疗中已经出现耐药现象。由于EGFR调节多种细胞功能,该耐药现象可能与多个传导通路紊乱有关,包括配体自分泌/旁分泌的产生、受体突变、下游信号蛋白的组成性活化以及旁路信号途径的激活。 本文采用文献综述的方法对于该课题进行研究,从EGFR抑制剂的化学结构、EGFR抑制剂耐药机制、EGFR抑制剂相关皮肤不良反应三方面进行分析研究,以期本文的研究结果能够将EGFR抑制剂更好的应用在临床上。 关键词:EGFR;抑制剂;研究 1.引言 据统计,美、欧、日等国每年新增癌症患者达400万人左右,全世界癌症死亡人数达630万人。随着科技的进步,肿瘤化疗也取得了相当大的进步,肿瘤患者生存时间明显延长,特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破,但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能取得满意效果。有关专家意识到:要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生发展的机制着手,才能取得突破性进展。 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是近年来发现的一个新的抗癌靶点,它的磷酸化作用与细胞的许多调节有关,一旦其过度表达,细胞的生长就会处于失控状态,从而导致恶性肿瘤的产生。人类EGFR家族由4个不同的受体酪氨酸酶(RTKs)组成,分别是EGFR、HER2、HER3和HER4。它们参与激活一系列复杂的细胞信号传导途径,在正常组织中调控细胞的生长、分裂、分化等重要生理过程,在发生异常的情况下可引起癌变,被认为是抗肿瘤治疗的新分子靶点。EGFR家族及EGF(表皮生长因子)的过度表达与癌症的转移、发展和恶化等环节有关,在30%以上乳腺癌人中可发现EGFR和HER2(表皮生长因子受体2)浓度升高。1987年,Akiyama首次报道EGFR小分子抑制剂槲皮素(quercetin,1)和燃料木黄酮(金雀异黄素,金转停,Genistein,2)等天然黄酮和异黄酮化合物,对ATP有相对较弱的非选择性竞争性。此外天然的吲哚咔唑(indolecarbazole)、星形孢菌素(staurosporine,3)、薰草菌素(lavendustin,4)和制表菌素(erbstatin,5)也都是较弱的EGFR非选择性抑制剂。为了找到新的更好的EGFR抑制剂,对人们近年来在这方面药物研究中的工作按结构特征分类来进行介绍。 2.EGFR抑制剂的化学结构 2.1含喹唑啉结构的化合物 Parke-Davis公司报道的喹唑啉衍生物6是一种有效的选择性EGFR抑制剂,对EGFR的IC50值为29μmol/L,即使其浓度高达50μmol/L时,仍不能抑制其它酪氨酸激酶。各种细胞类型的实验中,在纳摩尔浓度下化合物6也可阻断EGFR自身的磷酸化。因此,化合物6可作为EGFR抑制剂的标准物。但6的水溶性较差,对于肿瘤模型的体内评价较为困难。6是可逆性抑制剂,而不可逆性抑制剂可以在 更低浓度下阻断酶的细胞活性。Parke-Davis公司发现,通过与受体中靠近ATP结合部位的半胱氨酸残基公价结合,2'-硫代腺苷能不可逆的抑制EGFR和Erb-2。因此利用上述原理合成化合物7,模拟实验表明:其丙烯酰胺基能与EGFR第773位半胱氨酸形成共价键,对分离酶的IC50值为0.7μmol/L。 Discafani等合成了含丁炔酰胺基结构的化合物8,其是不可逆抑制剂,对EGFR酶的抑制活性和自身磷酸化的IC50值分别为370×10-6μmol/L和5×10-3μmol/L,在A431异种移植模型实验中,采用口服给药时表现出抑制作用。 Zeneca公司开发研制了化合物9,它可竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,对分离酶的IC50值为20×10-3μmol/L,在许多异种移植模型实验中口服均具有活性。由于该化合物具有新型抗肿瘤作用机制,激起人们对它临床用于治疗各种实体肿瘤的兴趣。且该药已获得了日本卫生部及美国FDA的新药批准,用于治疗非小细胞肺癌及胰腺癌。 Juozas等合成了系列含有亚硝基脲结构的氨基喹唑啉和酰脲基喹唑啉,通过对它们的比较,以期找到影响EGFR抑制剂活性的结构参数。发现当亚硝基脲或酰脲集团与喹唑啉平面之间的扭转角越小,活性越高。其中稳定的亚硝基脲喹唑啉化合物12,其抑制EGFR酶活性的IC50值为204×10-3μmol/L,被认为是有进一步研究价值的结构。 图1含喹唑啉结构的化合物 2.2含吡啶并嘧啶结构的化合物 Rewcastle等为改善抗癌药物水溶性较差的缺点,制备了含有碱性吗啉基丙基和二甲基丁基的衍生物16、17和18。16抑制分离酶和EGF受体自身磷酸化的IC50值分别为7.4μmol/L和38μmol/L,17的IC50值分别为1.9μmol/L和8.1μmol/L。16和17在裸鼠实验时能阻滞人体A431细胞异种移植肿瘤的生长。吡啶并嘧啶衍生物18抑制EGFR自身的磷酸化的IC50值为13×10-3umol/L,在A431异种移植模型实验时能使肿瘤生长延迟8d;在MCF-7细胞异种移植模型实验中能使肿瘤生长延迟10d。 James等报道了吡啶[2,3-d]嘧啶系列化合物,发现化合物19,具有广泛的酪氨酸蛋白酶抑制活性,其抑制EGFR酶活性的IC50值为0.45μmol/L。在安全分析报告中指出化合物19的溶解性、生物药效率是该类化合物中最好的。 图2含吡啶并嘧啶结构的化合物 2.3含吡咯并嘧啶结构的化合物 Ciba-Geigy公司根据4-苯氨基喹唑啉衍生物和另一些已知的ATP竞争性激酶抑制剂的活性设计了含有EGFR与ATP结合部位药效基团的模型21,用它确认4-苯氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种强效的EGFR的ATP竞争性抑制剂。对抑制分离的EGFR酶活性的IC50值为27×10-3μmol/L,在A431异种移植模型实验中每日口服25mg盐酸盐可抑制肿瘤生长。 Aleem等合成了吡咯[2,3-d]嘧啶类系列化合物,发现化合物22抑制EGFR酶活性的IC50值为0.23μmol/L,高于标准对照药物PD153035(IC50值为0.24μmol/L)的活性。 图3含吡咯并嘧啶结构的化合物 2.4其它类型的化合物 Showalter等研究发表了一系列具有抑制EGFR酶活性的二硫代双(1H-吲哚-3-烷酸)类化合物23和24,其IC50分别为18μmol/L和1.5μmol/L。相应的酰胺类似物25抑制EGFR活性酶的IC50为20μmol/L,25对细胞内EGFR自身磷酸化无活性,但能抑制成纤维细胞生成因子受体(FGFR)的自身磷酸化。26抑制EGFR的IC 50值分别为0.4μmol/L和6.1μmol/L。以各种细胞实验比较类似物27和28的活性,发现28抑制EGF依赖性细胞增值的活性比27强9倍。化合物23~28的结构如下: Aviv等报道了系列苯亚甲基丙二腈类化合物,其中化合物29抑制EGFR酶活性的IC50值为3μmol/L。 Michael等合成了系列噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶类化合物,发现其中的化合物30和31有较好的活性,其抑制EGFR酶活性的IC50值为0.001μmol/L。 图4苯亚甲基丙二腈类化合物 3.EGFR抑制剂耐药机制 3.1肿瘤诱导的、非依赖于EGFR的血管生成 肿瘤诱导的血管生成在肿瘤局部生长、侵袭转移中起到重要作用,这种血管生成受到许多生长因子的调节,其中最主要的是血管内皮生长因子(VEGF)与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。肿瘤细胞内,EGFR自分泌通路能够部分调控多种血管生成生长因子,其中包括VEGF与bFGF。体外研究发现,EGFR的活化能够引起结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤及头颈部癌细胞内VEGF表达增高。EFGR抑制剂能够通过抑制EGFR活化从而下调肿瘤诱导VEGF介导的血管生成。肿瘤血管发生调控的改变可能是EGFR抑制剂产生耐药的一个重要机制。出较强的耐药性。西妥昔单抗抑制EGFR活化,同时也下调多种血管生成调节蛋白。他们的研究证实了血管发生调控的改变能诱导肿瘤对EGFR抑制剂产生耐药。他们在SCID小鼠体内诱导出耐抗-EGFRMAb的细胞株,该耐药株在体外对MAb仍然具有较高的敏感性,而将耐药细胞注入动物体内后产生较高的耐药性。他们还将VEGF转入敏感细胞株内,转染后细胞在动物体内对MAb治疗产生较强的耐药。上述结果提示VEGF的过度表达在抗-EGFRMAb治疗的获得性耐药中起到重要的作用。耐药细胞株蛋白表达分析还发现了2个与耐药表型相关的蛋白改变:细胞周期蛋白D1与Bc-lXL的高表达。 Ciard iello等在裸鼠体内诱导出对MAb与TKI都耐药的GEO结肠癌细胞株,EGFR与VEGFR双受体抑制剂ZD6474能有效抑制GEO肿瘤的生长。耐药株与亲本株细胞蛋白分析结果显示,两者EGFR及其主要特异配体的表达量没有明显差异,只是前者环氧合酶-2(COX-2)与VEGF的表达分别是亲本敏感株的5倍和10倍。Vallbohmer等在 对西妥昔单抗治疗失败的结肠癌患者肿瘤组织中也 发现 COX-2与 VEGF的高表达。上述研究能够充 分说明 EGFR抑制剂的获得性耐药不是由 EGFR 表 达的缺失或功能的改变引起, 而可能是由于 VEGF 的表达增强所致。 3.2绕开EGFR通路的其他TK受体的活化 细胞内存在许多转导增殖刺激的TK受体,包括EGFR、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)以及肝细胞生长因子受体(c-MET)。它们都参与调节细胞的许多生理功能,并且许多调节作用存在相互交叉。EGFR被阻断后,其他受体能够通过替代EGFR的主要功能来维持细胞的存活。引起EGFR抑制剂耐药的一条重要旁路是IGF-1R通路。该受体主要激活PI3K/Akt通路与Shc,后者能活化Ras/Raf/MEK/ERK通路。研究发现,IGF-1R通路在细胞生长、存活与分化中起到非常重要的作用,并且发现在许多肿瘤中都有该受体的过表达。Chakravarti等研究一株对EGFR-TKIsAG1478耐药的恶性多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)细胞时发现,耐药株IGF-1R的表达较亲本株有显著的增高,且GBM耐药株胞内PI3K-Akt通路在使用AG1487处理后并未受到明显抑制。进一步研究发现,AG1487并不能抑制耐药株抗凋亡效应蛋白Akt的磷酸化与活化。联合使用特异的IGF-1R抑制剂后,EGFR抑制剂对耐药株显示出较强的生长抑制作用。此外在乳腺癌与前列腺癌的研究中也发现,EGFR抑制剂的获得性耐药与IGF-1R的活化有关。Lu等通过实验也证实IGR-1R能够干扰抗-EGFRMAb对肿瘤细胞的生长抑制作用。研究中MAb对没有导入IGF-1R的人乳腺癌细胞SKBR3具有较强的生长抑制作用,而对于导入IGF-1R的SKBR3细胞没有生长抑制作用。上述资料说明IGF-1R的活化能避开EGFR受体的抑制,进而对EGFR抑制剂耐药。最新研究发现,EGFR与IGFR的异源二聚化可能与肿瘤对埃洛替尼耐药有关。 3.3胞内EGFR下游效应蛋白非依赖性或组成性活化 另一种常见的耐药机制是EGFR下游信号通路非依赖于EGFR的持续性活化,其中最具有代表性的是PI3K。研究发现PI3K组成性活化的原因有:相关基因的直接扩增、下游效应蛋白的过度表达(比如Akt蛋白),以及PTEN(一种能抑制PI3K通路的磷脂酶)的丢失或失活。许多研究证实,PI3K组成性活化在EGFR耐药的发展和维持中起到关键作用。耐埃洛替尼的A431与HN5细胞株经过EGFR抑制剂处理后,其胞内磷酸化与活化的Akt表达依然很高。PI3K的组成性活化还与PTEN的功能缺失或失活有关。许多晚期GBM、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺癌及少部分NSCLC患者PTEN表达降低或缺失。EGFR抑制剂无法抑制无PTEN细胞内Akt的活化,而能够有效抑制导入PTEN细胞的Akt的活化,并能通过诱导细胞凋亡或抑制增殖来抑制肿瘤的生长。正常表达PTEN的鳞状细胞癌A431对吉非替尼敏感,而缺失功能性PTEN的乳腺癌MDA-468对吉非替尼耐药。吉非替尼都能抑制两者的EGFR磷酸化,A431胞内PI3K/Akt的活化能被有效抑制,MDA-468胞内Akt的活化并未受到影响。使用少量特异性的PI3K抑制剂LY294002处理后,MDA-468细胞通过降低基础Akt活化并重新建立EGFR-激活Akt后,恢复对吉非替尼的敏感性。另外Nagata等应用反义技术使吉非替尼敏感株PTEN功能失活,新细胞株对吉非替尼的敏感性显著降低。临床治疗中PTEN缺失的患者往往对抗-EGFRMAb治疗不敏感。上述试验充分说明,EGFR耐药与胞内PTEN的功能存在密切的关系。基于这些发现,临床正在就是否可以将PI3K/Akt通路作为耐EGFR抑制剂耐药的标志进行大量研究。 3.4EGFR基因突变或靶点缺失 许多肿瘤组织中存在着EGFR的突变,其中最具有代表性的就是EGFR突变体(EGFRv),该受体胞外区第2到第7个外显子之间存在一个框架缺失,突变的受体无法与配体结合从而导致EGFR胞内组成性活化。GBM的许多患者报道存在该基因的改变,同时一些乳腺癌患者中也存在类似的基因改变。表达突变体EGFRv的患者往往对吉非替尼耐药,研究者发现该受体的这种保护性活性可能与Akt有关。过去几年内,在EGFR突变方面进行了大量的研究和探索,也发现了一些能够对EGFR抑制剂敏感或耐药起到预示作用的标记。某些晚期化疗复发NSCLC患者对TKI-吉非替尼反应非常敏感,EGFR测序显示,这些患者EGFR激酶结构域内存在一种特异的体细胞突变。Lynch等研究发现,吉非替尼敏感患者EFGR的突变主要在T K结构域的第19个外显子的框架缺失和第21个外显子内的氨基酸取代。然而,EFGR第20个外显子的另一种基因突变使其对吉非替尼与埃洛替尼耐药,吉非替尼及埃洛替尼由于突变形成了空间位阻而无法与TK区结合,大大地降低了药物的敏感性。 4.EGFR抑制剂相关皮肤不良反应 4.1EGFR抑制剂引发皮疹发生率 临床上常用的EGFR抑制剂可以引起EGFR介导的细胞信号异常,它在肿瘤发生、进展、转移的过程中发挥了十分重要的作用。目前临床上应用的EGFR抑制剂主要为TKIs和mAbs。TKIs是一类经口服用的小分子化合物,其作用是通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化,从而干扰配基诱导的表皮生长因子受体活化,以阻断瀑布式的信号传递,多以ATP作为结合位点,如Gefitinib(吉非替尼)。mAbs则可以阻断细胞外配基与跨膜受体结合,从而减少“活化瀑布”的效应,如Cetuximab(西妥昔单抗)。目前临床上应用的EGFR抑制剂主要有吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗等,不同的EGFR抑制剂的皮疹发生率各不相同,mAbs的皮疹发生率高于TKIs的皮疹发生率。TKIs中皮疹发生率最高的是厄洛替尼,皮疹发生率约为75%,而mAbs中除尼妥珠单抗皮疹的发生率约为1.43%外,西妥昔单抗、帕尼单抗的皮疹发生率均高达85%以上。 4.2EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的临床表现 EGFR抑制剂相关皮肤不良反应比较常见的有皮肤瘙痒、皮肤干燥、面部色素沉着、皮疹、痤疮、指甲及甲周改变(甲沟炎、甲裂)、毛发生长的调节异常(脱发、睫毛粗长卷翘、面部多毛)、毛细血管的扩张等。这些皮肤不良反应均有其不同的临床表现及其发生率,具体如表2。但目前最常报道的皮肤毒性是痤疮或痤疮样皮疹。痤疮样皮疹常常出现在面部和/或胸背部,一般在EGFR抑制剂开始治疗后的第1周左右出现,可以自然消退和也可反复再现,也可随着药物治疗的终止而消失。皮疹的严重程度在EGFR抑制剂治疗的第2周内达到顶峰,接着于随后几周内稳定下来。皮疹发生及发展的过程主要经历以下4个阶段:第1阶段(0~1周),表现为皮肤红斑及水肿并伴感觉障碍;第2阶段(1~3周)丘疹脓疱样皮疹;第3阶段(3~5周)皮疹结痂;第4阶段(5~8周)红斑毛细血管扩张症。为全面动态地随访皮疹发生、发展的过程,需要对EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的严重程度进行合理的分级,并及时做出相应的处理。目前临床主要采用NCI-CTCSE标准(4.0版)来进行 分级,但有研究显示ESS比NCI-CTCSE标准(4.0版)对EGFR抑制剂相关皮肤毒副反应的分级更详细具体,它不仅对皮肤毒副反应做了分级,还对生活质量做了全面评估。不同临床研究的皮肤不良反应的临床表现及发生率各有不同。 4.3EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的治疗 对于EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的治疗目前缺乏大型的随机临床试验以及治疗标准,现有的治疗指导均来自于已发表的共识声明。这类共识声明的治疗目标是预防或减少EGFR抑制剂相关皮肤不良反应的发生,提高患者的生活质量并避免感染并发症。现有的治疗方式包括:减少剂量或停药、严格的避光保护、使用皮肤保湿剂、局部抗炎药、局部防腐剂和抗生素以及口服半合成四环素(多西环素或米诺环素)。两项随机双盲临床试验结果表明,预防性口服米诺环素或四环素虽不能阻止EGFR抑制剂相关皮疹的发生,但显著降低了皮疹的严重程度。除此之外,STEPP( skin toxicity evaluation protocol with Panitumumab,STEPP)研究将EGFR抑制剂相关皮疹的预防性治疗与反应性治疗进行了比较,研究结果显示预防性治疗组的中至重度皮肤毒副反应的发生率减少了50%,同时也延缓了严重皮肤毒性的发生时间。 EGFR抑制剂相关皮疹需要个体化的管理治疗,目前各大医疗中心在治疗上存在着很大的差异。对于中度皮疹的治疗可以采用低中效能的皮质类固醇(1%氢化可的松)或局部钙调节神经磷酸酶抑制剂(吡美莫司,他克莫司),以及局部杀菌剂和抗生素(甲硝唑,1%~2%红霉素或克林霉素凝胶或洗剂,每天使用两次)。有研究表明局部使用0.1%的维生素K1(每天2次)不仅可以治疗丘疹脓疱性皮疹,还可以预防丘疹脓疱性皮疹的发生,这主要是由于维生素K1能激活EGFR信号传导。对于中度和重度皮肤不良反应的治疗,还有研究推荐口服半合成四环素(多西环素每日100mg或米诺环素每日100mg,至少4周)。这是因为半合成四环素除了具有广谱抗菌作用外,还具有抗炎以及免疫调节的作用。四环素可以抑制金属蛋白酶、影响丝裂原诱导淋巴细胞增殖、抑制嗜中性粒细胞趋化作用、上调抗炎细胞因子并减少促炎细胞因子的产生。预防性口服四环素一般是在EGFR抑制剂治疗的第1月内,最多不能超过EGFR抑制剂治疗的第2月,因为现有的研究数据暂不支持预防性口服四环素超过2个月。 对于严重的皮肤毒性反应,可以口服短效皮质激素治疗,因为它可以抑制EGFR抗体介导的细胞毒作用。对于无皮肤毒性反应的患者,有研究表明口服低剂量的异维A酸治疗(每天10~20毫克)可以预防EGFR相关皮疹的发生并可以增加EGFR抑制剂抗肿瘤的疗效,但需要进一步的临床研究来确定。口服抗组胺药可以用于减少皮疹伴随的瘙痒症状。对于特别罕见并且非常严重的皮肤毒性反应,应该及时就诊专业的皮肤科进行治疗,并永久性地停止使用EGFR抑制剂。 总结 综上所述:EGFR抑制剂在生物方面如今也有了很大的突破,最近EGFR和erB-2的抗体已进入实验,Genentech公司的人源化erB-2抗体Herceptin (trastuzumab)已获FDA批准,用于转移性乳腺癌的治疗。展望未来,随着药物抗癌作用机制的进一步阐明和临床资料的积累,新的药物将会得到更加成熟的评价,更多的此类药物会被批准应用于临床,成为治疗癌症的有效武器。其次EGFR在多种肿瘤中起着重要的生长、增殖调节作用,该受体的抑制剂MAb及TKI在临床上取得较好的治疗效果,特别是对于NSCLC、HNSCC及结肠癌患者。然而,由于出现对EGFR抑制剂组成性/获得性耐药现象,该类治疗药物的使用可能受到一定限制,同时对高表达EGFR患者的治疗提出一个非常重要的、尚待解决的难题。 参考文献 [1]许贤,陈立学,许佑君.治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂及其联合用药的研究进展[J].中南药学,2018,16(11):1584-1594. [2]李鑫,汪品嘉,姚文秀.EGFR抑制剂相关皮肤不良反应研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2017,30(06):459-464. [3]李真真,韩宇.靶向HER3逆转EGFR抑制剂耐药机制的研究进展[J].中国肿瘤,2016,25(06):442-447. [4]庞歆桥,曹邦伟.细胞自噬与EGFR抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展[J].临床与病理杂志,2016,36(05):681-689. [5]刘恕,李梦鹤,崔毅,姜蕊.第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate[J].药学进展,2016,40(01):74-80. [6]沈益飞.EGFR抑制剂N-[3-(2-嘧啶氨基)苯基]丙烯酰胺类化合物的设计、合成及活性研究[D].苏州大学,2015. [7]陈扬,赵路军.EGFR抑制剂对肿瘤的抑制和放疗增敏作用研究进展[J].中国肿瘤临床,2015,42(11):580-584. [8]李云天,钱小军,冯公侃,陈文丹,朱孝峰.IAPs抑制剂APG1387联合EGFR抑制剂对三阴乳腺癌细胞的抑制作用及其机制[J].现代肿瘤医学,2015,23(04):447-450. [9]许芸芸.新型EGFR抑制剂喹唑啉衍生物的合成及抗癌活性研究[D].苏州大学,2014. [10]魏恩垚,陈虹.EGFR抑制剂耐药机制的研究进展及治疗策略[J].当代医学,2012,18(04):14-16. [11]孙健.联合COX-2及EGFR抑制剂对肺癌放射增敏的实验研究[D].天津医科大学,2009. 致谢 从不了解写论文过程到顺利完成本论文的过程中,在这个过程中收获来很多。虽然在进行写作论文的过程中遇到了很多的问题,在老师细心的指导下和同学的帮住下最终完成了论文写作的任务。开始对于论文的构思不够了解,通过在知网上进行查阅大量的资料并且对于这些资料的数据进行总结和分析,使我对于该论文的具体的写作的构思有所了解。尤其是对于我的论文指导老师感谢,在论文写作的过程中给于了我很大的帮助,没有她对我进行了不厌其烦的指导和帮助,是其孜孜不倦的为我指导论文写作,直到我顺利的完成论文写作,在这里我对于我的老师以及帮助过我的同学深深的由衷的感谢。 同时在完成论文写作过程的这个过程中我将理论知识融入到现实的实践中去,并且有了一定的成就感,让我鼓起勇气走向社会将自己学会的知识能够学以致用。但是由于时间的原因,论文本身还有一定的研究的不足,需要我以后进一步完善。最后我感谢我的母校对我的培养。 本文档由香当网(https://www.xiangdang.net)用户上传

    下载文档到电脑,查找使用更方便

    文档的实际排版效果,会与网站的显示效果略有不同!!

    需要 20 香币 [ 分享文档获得香币 ]

    下载文档

    相关文档

    热电池的研究进展

    热电池的研究进展 陶鹏鹏 (中南大学化学化工学院化学电源与材料研究所,湖南 ** 410083) 摘  要:简述了热电池的发展过程,着重介绍了Ca/CaCrO4和锂或锂合金/FeS2电池...

    7年前   
    8794    0

    付华松-中药黄精的研究进展 (2)

    中药黄精的研究进展付华松 筠连县中医医院名老中医工作室宜宾傅氏中医药科技有限公司 645250【摘要】黄精即是一种中药材,同是也是一种常见的药食同源植物,该中药由多糖、甾体皂苷以及黄酮类化...

    1个月前   
    135    0

    近视患者眼部生物测量的研究进展

            近视患者眼部生物测量的研究进展              **自治区中医医院眼科  ***   【摘要】由于科技的快速发展、电子产品的广泛应用及学习工作压力的增加,近视在...

    5年前   
    5927    0

    隔震减振消能的研究进展

    隔震减振消能的研究进展 产生背景 地震是一种特大的自然灾害,它能轻易的摧垮一座建筑而不管你这个建筑有多么的宏伟壮大。2008年的**大地震使震中及周边地区无数建筑物倒塌、损坏,然而位于地震...

    7年前   
    9786    0

    黄芪抗肿瘤机制研究进展

    **大学远程教育学院专科毕业作业           **大学远程教育学院   专科毕业作业 题    目                 黄芪抗肿瘤机制研究进展      ...

    4年前   
    4398    0

    中学化学教学中“情感、态度与价值观”目标达成的研究进展

    21世纪之初,我国开始了第八次新教育课程改革,以化学课程标准为标志的新课程正在全国迅速推进。本次课程改革以提高学生的科学素养为宗旨,并从课程目标的角度将科学素养具体界定为三个目标,即“知识与技...

    9年前   
    13904    0

    近十年当归四逆汤的研究进展

    近十年当归四逆汤的研究进展 13中药  李** 【摘要】目的:整理与了解了当归四逆汤近十年的研究进展;结果:在整理与过程中发现当归四逆汤在今天的运用广泛;意义:对当归四逆汤的研究进展进行整...

    5年前   
    6172    0

    论文-抗炎免疫药理实验方法的研究进展

    越来越多的研究表明,炎症、免疫与神经内分泌系统密切相关,不可分割,抗炎免疫药理实验的研究方法不断更新,逐渐建立了一些适合不同药物的体内外研究模型,现在将从各个方面探究抗炎实验方法以及不同病理模...

    2年前   
    1037    0

    转移性肾癌免疫治疗研究进展

      转移性肾癌免疫治疗研究进展 摘要:转移性肾癌对传统放、化疗均不敏感,目前尚缺乏有效的治疗手段。白介素-2(Interleukin-2  IL-2)和干扰素-α(Interferon-...

    7年前   
    9214    0

    维生素E的生物学功能和安全性评价研究进展

        维生素E是一系列苯并二氢吡喃衍生物的总称,因早期发现其是大鼠生育所必需的,故又称为生育酚。天然的维生素E有多种存在形式,根据甲基数目和位置及是否含有双键可将其分为α、β、γ、δ生育酚和...

    1年前   
    905    0

    人表皮生长因子受体(EGFR)突变基因检测试剂(PCR法)注册技术审查指导原则(2018年)

    附件1人表皮生长因子受体(EGFR)突变基因检测试剂(PCR法)注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对人表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Recep...

    3周前   
    68    0

    纳米材料在微生物处理污染物环境下的作用及研究进展

    纳米材料在微生物处理污染物环境下的作用及研究进展   摘要:利用微生物进行环境修复,成本低廉、操作简便、修复效果好,相比传统方法不存在二次环境污染的问题,随着环境分子科学的快速发展,纳米材...

    4年前   
    5592    0

    植物修复技术治理重金属污染的植物生理机制研究进展

    植物修复重金属污染的生理机制研究进展 【摘要】 植物修复是治理重金属污染最有发展潜力的技术之一,研究植物抗重金属胁迫生理机制对于充分发挥植物修复技术在治理重金属污染修复中的作用具有重要的理论...

    1年前   
    340    0

    慢性萎缩性胃炎伴异型增生联合中药复方研究进展

    慢性萎缩性胃炎伴异型增生(CAG)是病理组织学上以胃黏膜固有腺体萎缩、呈异型性表现为特点的增生性病变,属胃癌癌前病变。现代医学对其发病机制尚不明确,尚无有效逆转药物,而中医药治疗该病有明显优势。...

    6个月前   
    404    0

    文档贡献者

    王旺今朝

    贡献于2020-08-19

    下载需要 20 香币 [香币充值 ]
    亲,您也可以通过 分享原创文档 来获得香币奖励!
    下载文档

    该用户的其他文档