EGFR抑制剂的研究进展


    EGFR抑制剂研究进展
    目 录
    1引言 1
    2EGFR抑制剂化学结构 1
    21含喹唑啉结构化合物 1
    22含吡啶嘧啶结构化合物 2
    23含吡咯嘧啶结构化合物 3
    24类型化合物 3
    3EGFR抑制剂耐药机制 4
    31肿瘤诱导非赖EGFR血生成 4
    32绕开EGFR通路TK受体活化 5
    33胞EGFR游效应蛋白非赖性组成性活化 6
    34EGFR基突变靶点缺失 6
    4EGFR抑制剂相关皮肤良反应 7
    41EGFR抑制剂引发皮疹发生率 7
    42EGFR抑制剂相关皮肤良反应床表现 7
    43EGFR抑制剂相关皮肤良反应治疗 8
    总结 10
    参考文献 11
    致谢 12











    EGFR抑制剂研究进展
    摘:表皮生长子受体(EGFR)通路肿瘤发生发展程中起非常重作已成肿瘤分子治疗领域研究开发靶点目前单克隆抗体分子受体酪氨酸激酶抑制剂两类EGFR抑制剂床治疗中取成功然该类药物床前研究床治疗中已出现耐药现象EGFR调节种细胞功该耐药现象传导通路紊乱关包括配体分泌旁分泌产生受体突变游信号蛋白组成性活化旁路信号途径激活
    文采文献综述方法该课题进行研究EGFR抑制剂化学结构EGFR抑制剂耐药机制EGFR抑制剂相关皮肤良反应三方面进行分析研究期文研究结果够EGFR抑制剂更应床
    关键词:EGFR抑制剂研究


















    1引言
    统计美欧日等国年新增癌症患者达400万左右全世界癌症死亡数达630万着科技进步肿瘤化疗取相进步肿瘤患者生存时间明显延长特白血病恶性淋巴瘤等治疗突破危害类生命健康严重占恶性肿瘤90实体瘤治疗未取满意效果关专家意识提高肿瘤治疗疗效必须肿瘤发生发展机制着手取突破性进展
    表皮生长子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)年发现新抗癌靶点磷酸化作细胞许调节关旦度表达细胞生长会处失控状态导致恶性肿瘤产生类EGFR家族4受体酪氨酸酶(RTKs)组成分EGFRHER2HER3HER4参激活系列复杂细胞信号传导途径正常组织中调控细胞生长分裂分化等重生理程发生异常情况引起癌变认抗肿瘤治疗新分子靶点EGFR家族EGF(表皮生长子)度表达癌症转移发展恶化等环节关30乳腺癌中发现EGFRHER2(表皮生长子受体2)浓度升高1987年Akiyama首次报道EGFR分子抑制剂槲皮素(quercetin1)燃料木黄酮(金雀异黄素金转停Genistein2)等天然黄酮异黄酮化合物ATP相较弱非选择性竞争性外天然吲哚咔唑(indolecarbazole)星形孢菌素(staurosporine3)薰草菌素(lavendustin4)制表菌素(erbstatin5)较弱EGFR非选择性抑制剂找新更EGFR抑制剂年方面药物研究中工作结构特征分类进行介绍
    2EGFR抑制剂化学结构
    21含喹唑啉结构化合物
    ParkeDavis公司报道喹唑啉衍生物6种效选择性EGFR抑制剂EGFRIC50值29μmolL浓度高达50μmolL时抑制酪氨酸激酶种细胞类型实验中纳摩尔浓度化合物6阻断EGFR身磷酸化化合物6作EGFR抑制剂标准物6水溶性较差肿瘤模型体评价较困难6逆性抑制剂逆性抑制剂
    更低浓度阻断酶细胞活性ParkeDavis公司发现通受体中ATP结合部位半胱氨酸残基公价结合2'硫代腺苷逆抑制EGFRErb2利述原理合成化合物7模拟实验表明丙烯酰胺基EGFR第773位半胱氨酸形成价键分离酶IC50值07μmolL
    Discafani等合成含丁炔酰胺基结构化合物8逆抑制剂EGFR酶抑制活性身磷酸化IC50值分370×106μmolL5×103μmolLA431异种移植模型实验中采口服药时表现出抑制作
    Zeneca公司开发研制化合物9竞争EGFRTK催化区域MgATP结合位点分离酶IC50值20×103μmolL许异种移植模型实验中口服均具活性该化合物具新型抗肿瘤作机制激起床治疗种实体肿瘤兴趣该药已获日卫生部美国FDA新药批准治疗非细胞肺癌胰腺癌
    Juozas等合成系列含亚硝基脲结构氨基喹唑啉酰脲基喹唑啉通较期找影响EGFR抑制剂活性结构参数发现亚硝基脲酰脲集团喹唑啉面间扭转角越活性越高中稳定亚硝基脲喹唑啉化合物12抑制EGFR酶活性IC50值204×103μmolL认进步研究价值结构

    图1含喹唑啉结构化合物
    22含吡啶嘧啶结构化合物
    Rewcastle等改善抗癌药物水溶性较差缺点制备含碱性啉基丙基二甲基丁基衍生物16171816抑制分离酶EGF受体身磷酸化IC50值分74μmolL38μmolL17IC50值分19μmolL81μmolL1617裸鼠实验时阻滞体A431细胞异种移植肿瘤生长吡啶嘧啶衍生物18抑制EGFR身磷酸化IC50值13×103umolLA431异种移植模型实验时肿瘤生长延迟8dMCF7细胞异种移植模型实验中肿瘤生长延迟10d
    James等报道吡啶[23d]嘧啶系列化合物发现化合物19具广泛酪氨酸蛋白酶抑制活性抑制EGFR酶活性IC50值045μmolL安全分析报告中指出化合物19溶解性生物药效率该类化合物中

    图2含吡啶嘧啶结构化合物
    23含吡咯嘧啶结构化合物
    CibaGeigy公司根4苯氨基喹唑啉衍生物已知ATP竞争性激酶抑制剂活性设计含EGFRATP结合部位药效基团模型21确认4苯氨基7H吡咯[23d]嘧啶种强效EGFRATP竞争性抑制剂抑制分离EGFR酶活性IC50值27×103μmolLA431异种移植模型实验中日口服25mg盐酸盐抑制肿瘤生长
    Aleem等合成吡咯[23d]嘧啶类系列化合物发现化合物22抑制EGFR酶活性IC50值023μmolL高标准药物PD153035(IC50值024μmolL)活性

    图3含吡咯嘧啶结构化合物
    24类型化合物
    Showalter等研究发表系列具抑制EGFR酶活性二硫代双(1H吲哚3烷酸)类化合物2324IC50分18μmolL15μmolL相应酰胺类似物25抑制EGFR活性酶IC5020μmolL25细胞EGFR身磷酸化活性抑制成纤维细胞生成子受体(FGFR)身磷酸化26抑制EGFRIC
    50值分04μmolL61μmolL种细胞实验较类似物2728活性发现28抑制EGF赖性细胞增值活性27强9倍化合物23~28结构
    Aviv等报道系列苯亚甲基丙二腈类化合物中化合物29抑制EGFR酶活性IC50值3μmolL
    Michael等合成系列噻吩嘧啶噻吩吡啶类化合物发现中化合物3031较活性抑制EGFR酶活性IC50值0001μmolL

    图4苯亚甲基丙二腈类化合物
    3EGFR抑制剂耐药机制
    31肿瘤诱导非赖EGFR血生成
    肿瘤诱导血生成肿瘤局部生长侵袭转移中起重作种血生成受许生长子调节中血皮生长子(VEGF)碱性成纤维细胞生长子(bFGF)肿瘤细胞EGFR分泌通路够部分调控种血生成生长子中包括VEGFbFGF体外研究发现EGFR活化够引起结肠癌前列腺癌神胶质瘤头颈部癌细胞VEGF表达增高EFGR抑制剂够通抑制EGFR活化调肿瘤诱导VEGF介导血生成肿瘤血发生调控改变EGFR抑制剂产生耐药重机制出较强耐药性西妥昔单抗抑制EGFR活化时调种血生成调节蛋白研究证实血发生调控改变诱导肿瘤EGFR抑制剂产生耐药SCID鼠体诱导出耐抗EGFRMAb细胞株该耐药株体外MAb然具较高敏感性耐药细胞注入动物体产生较高耐药性VEGF转入敏感细胞株转染细胞动物体MAb治疗产生较强耐药述结果提示VEGF度表达抗EGFRMAb治疗获性耐药中起重作耐药细胞株蛋白表达分析发现2耐药表型相关蛋白改变细胞周期蛋白D1BclXL高表达
    Ciard iello等裸鼠体诱导出MAbTKI耐药GEO结肠癌细胞株EGFRVEGFR双受体抑制剂ZD6474效抑制GEO肿瘤生长耐药株亲株细胞蛋白分析结果显示两者EGFR特异配体表达量没明显差异前者环氧合酶2(COX2)VEGF表达分亲敏感株5倍10倍Vallbohmer等 西妥昔单抗治疗失败结肠癌患者肿瘤组织中 发现 COX2 VEGF高表达述研究够充 分说明 EGFR抑制剂获性耐药 EGFR 表 达缺失功改变引起 VEGF 表达增强致
    32绕开EGFR通路TK受体活化
    细胞存许转导增殖刺激TK受体包括EGFR胰岛素样生长子1受体(IGF1R)VEGFR血板衍生生长子受体(PDGFR)肝细胞生长子受体(cMET)参调节细胞许生理功许调节作存相互交叉EGFR阻断受体够通代EGFR功维持细胞存活引起EGFR抑制剂耐药条重旁路IGF1R通路该受体激活PI3KAkt通路Shc者活化RasRafMEKERK通路研究发现IGF1R通路细胞生长存活分化中起非常重作发现许肿瘤中该受体表达Chakravarti等研究株EGFRTKIsAG1478耐药恶性形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiformeGBM)细胞时发现耐药株IGF1R表达较亲株显著增高GBM耐药株胞PI3KAkt通路AG1487处理未受明显抑制进步研究发现AG1487抑制耐药株抗凋亡效应蛋白Akt磷酸化活化联合特异IGF1R抑制剂EGFR抑制剂耐药株显示出较强生长抑制作外乳腺癌前列腺癌研究中发现EGFR抑制剂获性耐药IGF1R活化关Lu等通实验证实IGR1R够干扰抗EGFRMAb肿瘤细胞生长抑制作研究中MAb没导入IGF1R乳腺癌细胞SKBR3具较强生长抑制作导入IGF1RSKBR3细胞没生长抑制作述资料说明IGF1R活化避开EGFR受体抑制进EGFR抑制剂耐药新研究发现EGFRIGFR异源二聚化肿瘤埃洛尼耐药关
    33胞EGFR游效应蛋白非赖性组成性活化
    种常见耐药机制EGFR游信号通路非赖EGFR持续性活化中具代表性PI3K研究发现PI3K组成性活化原相关基直接扩增游效应蛋白度表达(Akt蛋白)PTEN(种抑制PI3K通路磷脂酶)丢失失活许研究证实PI3K组成性活化EGFR耐药发展维持中起关键作耐埃洛尼A431HN5细胞株EGFR抑制剂处理胞磷酸化活化Akt表达然高PI3K组成性活化PTEN功缺失失活关许晚期GBM卵巢癌肾细胞癌甲状腺癌少部分NSCLC患者PTEN表达降低缺失EGFR抑制剂法抑制PTEN细胞Akt活化够效抑制导入PTEN细胞Akt活化通诱导细胞凋亡抑制增殖抑制肿瘤生长正常表达PTEN鳞状细胞癌A431吉非尼敏感缺失功性PTEN乳腺癌MDA468吉非尼耐药吉非尼抑制两者EGFR磷酸化A431胞PI3KAkt活化效抑制MDA468胞Akt活化未受影响少量特异性PI3K抑制剂LY294002处理MDA468细胞通降低基础Akt活化重新建立EGFR激活Akt恢复吉非尼敏感性外Nagata等应反义技术吉非尼敏感株PTEN功失活新细胞株吉非尼敏感性显著降低床治疗中PTEN缺失患者抗EGFRMAb治疗敏感述试验充分说明EGFR耐药胞PTEN功存密切关系基发现床正否PI3KAkt通路作耐EGFR抑制剂耐药标志进行量研究
    34EGFR基突变靶点缺失
    许肿瘤组织中存着EGFR突变中具代表性EGFR突变体(EGFRv)该受体胞外区第2第7外显子间存框架缺失突变受体法配体结合导致EGFR胞组成性活化GBM许患者报道存该基改变时乳腺癌患者中存类似基改变表达突变体EGFRv患者吉非尼耐药研究者发现该受体种保护性活性Akt关年EGFR突变方面进行量研究探索发现够EGFR抑制剂敏感耐药起预示作标记某晚期化疗复发NSCLC患者TKI吉非尼反应非常敏感EGFR测序显示患者EGFR激酶结构域存种特异体细胞突变Lynch等研究发现吉非尼敏感患者EFGR突变T
    K结构域第19外显子框架缺失第21外显子氨基酸取代然EFGR第20外显子种基突变吉非尼埃洛尼耐药吉非尼埃洛尼突变形成空间位阻法TK区结合降低药物敏感性
    4EGFR抑制剂相关皮肤良反应
    41EGFR抑制剂引发皮疹发生率
    床常EGFR抑制剂引起EGFR介导细胞信号异常肿瘤发生进展转移程中发挥十分重作目前床应EGFR抑制剂TKIsmAbsTKIs类口服分子化合物作通抑制酪氨酸激酶磷酸化干扰配基诱导表皮生长子受体活化阻断瀑布式信号传递ATP作结合位点Gefitinib(吉非尼)mAbs阻断细胞外配基跨膜受体结合减少活化瀑布效应Cetuximab(西妥昔单抗)目前床应EGFR抑制剂吉非尼厄洛尼西妥昔单抗等EGFR抑制剂皮疹发生率相mAbs皮疹发生率高TKIs皮疹发生率TKIs中皮疹发生率高厄洛尼皮疹发生率约75mAbs中尼妥珠单抗皮疹发生率约143外西妥昔单抗帕尼单抗皮疹发生率均高达85
    42EGFR抑制剂相关皮肤良反应床表现
    EGFR抑制剂相关皮肤良反应较常见皮肤瘙痒皮肤干燥面部色素沉着皮疹痤疮指甲甲周改变(甲沟炎甲裂)毛发生长调节异常(脱发睫毛粗长卷翘面部毛)毛细血扩张等皮肤良反应均床表现发生率具体表2目前常报道皮肤毒性痤疮痤疮样皮疹痤疮样皮疹常常出现面部胸背部般EGFR抑制剂开始治疗第1周左右出现然消退反复现着药物治疗终止消失皮疹严重程度EGFR抑制剂治疗第2周达顶峰接着周稳定皮疹发生发展程历4阶段第1阶段(0~1周)表现皮肤红斑水肿伴感觉障碍第2阶段(1~3周)丘疹脓疱样皮疹第3阶段(3~5周)皮疹结痂第4阶段(5~8周)红斑毛细血扩张症全面动态访皮疹发生发展程需EGFR抑制剂相关皮肤良反应严重程度进行合理分级时做出相应处理目前床采NCICTCSE标准(4.0版)进行
    分级研究显示ESSNCICTCSE标准(4.0版)EGFR抑制剂相关皮肤毒副反应分级更详细具体仅皮肤毒副反应做分级生活质量做全面评估床研究皮肤良反应床表现发生率
    43EGFR抑制剂相关皮肤良反应治疗
    EGFR抑制剂相关皮肤良反应治疗目前缺乏型机床试验治疗标准现治疗指导均已发表识声明类识声明治疗目标预防减少EGFR抑制剂相关皮肤良反应发生提高患者生活质量避免感染发症现治疗方式包括减少剂量停药严格避光保护皮肤保湿剂局部抗炎药局部防腐剂抗生素口服半合成四环素(西环素米诺环素)两项机双盲床试验结果表明预防性口服米诺环素四环素阻止EGFR抑制剂相关皮疹发生显著降低皮疹严重程度外STEPP( skin toxicity evaluation protocol with PanitumumabSTEPP)研究EGFR抑制剂相关皮疹预防性治疗反应性治疗进行较研究结果显示预防性治疗组中重度皮肤毒副反应发生率减少50时延缓严重皮肤毒性发生时间
    EGFR抑制剂相关皮疹需体化理治疗目前医疗中心治疗存着差异中度皮疹治疗采低中效皮质类固醇(1氢化松)局部钙调节神磷酸酶抑制剂(吡美莫司克莫司)局部杀菌剂抗生素(甲硝唑1~2红霉素克林霉素凝胶洗剂天两次)研究表明局部01维生素K1(天2次)仅治疗丘疹脓疱性皮疹预防丘疹脓疱性皮疹发生维生素K1激活EGFR信号传导中度重度皮肤良反应治疗研究推荐口服半合成四环素(西环素日100mg米诺环素日100mg少4周)半合成四环素具广谱抗菌作外具抗炎免疫调节作四环素抑制金属蛋白酶影响丝裂原诱导淋巴细胞增殖抑制嗜中性粒细胞趋化作调抗炎细胞子减少促炎细胞子产生预防性口服四环素般EGFR抑制剂治疗第1月超EGFR抑制剂治疗第2月现研究数暂支持预防性口服四环素超2月
    严重皮肤毒性反应口服短效皮质激素治疗抑制EGFR抗体介导细胞毒作皮肤毒性反应患者研究表明口服低剂量异维A酸治疗(天10~20毫克)预防EGFR相关皮疹发生增加EGFR抑制剂抗肿瘤疗效需进步床研究确定口服抗组胺药减少皮疹伴瘙痒症状特罕见非常严重皮肤毒性反应应该时诊专业皮肤科进行治疗永久性停止EGFR抑制剂


















    总结
    综述:EGFR抑制剂生物方面突破EGFRerB2抗体已进入实验Genentech公司源化erB2抗体Herceptin (trastuzumab)已获FDA批准转移性乳腺癌治疗展未着药物抗癌作机制进步阐明床资料积累新药物会更加成熟评价更类药物会批准应床成治疗癌症效武器次EGFR种肿瘤中起着重生长增殖调节作该受体抑制剂MAbTKI床取较治疗效果特NSCLCHNSCC结肠癌患者然出现EGFR抑制剂组成性获性耐药现象该类治疗药物受定限制时高表达EGFR患者治疗提出非常重尚解决难题

















    参考文献
    [1]许贤陈立学许佑君治疗非细胞肺癌EGFR抑制剂联合药研究进展[J]中南药学201816(11)15841594
    [2]李鑫汪品嘉姚文秀EGFR抑制剂相关皮肤良反应研究进展[J]肿瘤预防治疗201730(06)459464
    [3]李真真韩宇靶HER3逆转EGFR抑制剂耐药机制研究进展[J]中国肿瘤201625(06)442447
    [4]庞歆桥曹邦伟细胞噬EGFR抑制剂肿瘤治疗中研究进展[J]床病理杂志201636(05)681689
    [5]刘恕李梦鹤崔毅姜蕊第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate[J]药学进展201640(01)7480
    [6]沈益飞EGFR抑制剂N[3(2嘧啶氨基)苯基]丙烯酰胺类化合物设计合成活性研究[D]苏州学2015
    [7]陈扬赵路军EGFR抑制剂肿瘤抑制放疗增敏作研究进展[J]中国肿瘤床201542(11)580584
    [8]李云天钱军冯公侃陈文丹朱孝峰IAPs抑制剂APG1387联合EGFR抑制剂三阴乳腺癌细胞抑制作机制[J]现代肿瘤医学201523(04)447450
    [9]许芸芸新型EGFR抑制剂喹唑啉衍生物合成抗癌活性研究[D]苏州学2014
    [10]魏恩垚陈虹EGFR抑制剂耐药机制研究进展治疗策略[J]代医学201218(04)1416
    [11]孙健联合COX2EGFR抑制剂肺癌放射增敏实验研究[D]天津医科学2009



    致谢
    解写文程利完成文程中程中收获然进行写作文程中遇问题老师细心指导学帮住终完成文写作务开始文构思够解通知网进行查阅量资料资料数进行总结分析该文具体写作构思解尤文指导老师感谢文写作程中帮助没进行厌烦指导帮助孜孜倦指导文写作直利完成文写作里老师帮助学深深衷感谢
    时完成文写作程程中理知识融入现实实践中定成感鼓起勇气走社会学会知识够学致时间原文身定研究足需进步完善感谢母校培养
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    文档贡献者

    王***朝

    贡献于2020-08-19

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