附件3
肌酐测定试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请肌酐（CreatinineCr）测定试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原肌酐测定试剂般求申请应产品具体特性确定中具体容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特征注册申报资料容进行充实细化申请认必增加指导原包含研究容行补充
指导原供申请审查员指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采应提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
肌酐测定试剂体外定量测定血清血浆尿液中肌酐含量指导原仅适采肌氨酸氧化酶法利全动半动生化分析仪分光光度计医学实验室进行肌酐定量测定床化学体外诊断试剂基方法肌酐测定试剂盒参指导原应根产品具体特性确定中容否适适应外选择适合身方法学特性研究步骤方法
体外诊断试剂注册理办法食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）肌酐检测试剂理类Ⅱ类
二注册申报资料求
（）综述资料
血液中肌酐源包括食物中摄取外源性Cr（约占10）机体生成源性Cr两部分血Cr全部肾球滤进入原尿肾重吸收机体Cr日生成量保持恒定血中Cr浓度稳定测定血Cr浓度反映肾球滤功尿液肌酐血液中肌酐肾球滤出肾重吸收血尿肌酐时测定计算生肌酐清率评价肾球滤功
综述资料包括产品预期途产品描述生物安全性评价研究结果总结评价类产品国外市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况申报注册产品目前市场已获批准类产品间异方面进行介绍应符合体外诊断试剂注册理办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告相关求
（二）原材料研究资料（需提供）
原材料选择制备质量标准试验验证研究资料质控品（包含）校准品（包含）原料选择制备质控品定值程试验资料校准品溯源性文件包括具体溯源链试验方法数统计分析等详细资料
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
工艺包括：配制分装等描述确定应包含产品工艺流程图关键控制点反应体系包括样采集处理样求样试剂量反应条件（温度时间等）等研究资料适机型反应条件果差异应分详述
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制成品验证阶段试剂盒进行性验证研究资料项分析性评价应包括具体研究容试验设计研究方法接受标准试验数统计方法研究结等详细资料性评估时应试剂选校准品质控品作整体进行评价评估整系统性否符合求关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括试验时间点检验员适仪器试剂规格批号选校准品质控品床样源等
性评估应少包括试剂空白吸光度分析灵敏度准确度精密度线性区间分析特异性影响检测素处仅描述性评估常规方法申请采合理方法产品性进行研究（检测限等）
1试剂空白吸光度
生理盐水指定溶液作样37℃制造商规定波长1cm光径条件测试试剂测试吸光度试剂空白吸光度测定值测定结果应符合求
2分析灵敏度
试剂盒测试已知浓度（100±10）μmolL测物时记录试剂37℃制造商规定波长1cm光径条件吸光度变化值换算100μmolL吸光度变化结果应符合求
3准确度
准确度评价包括：相偏差试验等方法优先选相偏差方法
31相偏差
建议优先选国家参考物质国际参考物质合理设置2—3浓度作样进行检测样重复测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）果3次结果符合求判合格果3次结果中2次结果符合1次结果符合求应重新连续测试20次分公式（1）计算相偏差果等19次测试结果符合求判合格准确度符合求
Bi（XiT）T×100 ………………………………（1）
式中：
Bi—相偏差
Xi—测量浓度
T—参考物质标示值
32试验
采已公开发布参考方法国已市类试剂作参方法拟申报试剂时检测批测样测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚偏倚允许误差范围说明两检测系统样测定结果基相符份床样医学解释拟申报试剂参方法相会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂试剂进行初步评估确认两者分符合相关质控求方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
4精密度
41重复性
申请应重复性指标评价标准做出合理求影响重复性变量加考虑申报产品身影响外应检测仪器操作者点时间等素进行相应考虑
重复性评估线性范围选取低浓度高浓度样进行检测中浓度样应（100±10）μmolL种重复性条件分重复测定样10次计算10次测定结果均值（）标准差（SD）根公式（2）出变异系数（CV）结果均应符合求
CVSD×100 ………………………………（2）
式中：
CV—变异系数
SD—10次测量结果标准差
—10次测量结果均值
42批间差
浓度（100±10）μmolL测样分测试3批号试剂批号测定3次公式（3）公式（4）计算均值T相极差（R）相极差应符合求
…………………………………（3）
R（maxmin）×100 …………………（4）
式中：
R—批间相极差
max—i值i123
min—i值i123
T—三批测量结果总均值
5线性区间
建立试剂线性区间样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限血清（源样）应充分考虑倍稀释样基质影响
建立种定量测定方法线性区间时需预期测定范围选择7—11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然试验结果逐渐减少数点直表现出线性关系确定线性区间
剂量—反应曲线线性接线性区间限低浓度样稀释接线性区间限高浓度样混合成稀释浓度（xi）分测试试剂盒稀释浓度测试3次分求出测定结果均值（yi）稀释浓度（xi）变量测定结果均值（yi）变量求出线性回方程公式（5）计算线性回相关系数（r）相关系数应符合求
……………………………（5）
稀释浓度（xi）代入线性回方程计算yi估计值yi估计值相偏差绝偏差相偏差绝偏差应符合求
6分析特异性
61交叉反应：验证易产生交叉反应结构类似物应少验证肌酸交叉反应情况采纯品物质分添加健康样参考区间附样中方式进行验证
62干扰物质：验证样中常见干扰物质检测结果影响胆红素血红蛋白甘油三酯抗坏血酸等评价肌酐样浓度应少包含医学决定水（正常参考区间限）医学相关水干扰物质浓度（建议潜浓度）分进行添加确定否产生干扰干扰梯度稀释干扰物进步确定接受干扰物质高浓度水产生干扰浓度水应份床样样重复检测少3次申请应描述干扰物质种类说明样制备方法测物水产生干扰验收标准
药物干扰研究根需申请选择种药物浓度进行已文献报道羟苯磺酸钙酚磺乙胺肌酐测定明显负干扰作申请应提供两种药物检测结果影响研究资料建议研究结果说明书中进行说明
7校准品量值溯源质控品赋值（产品中包含）
校准品研究应参GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性提供详细量值溯源性文件容应包括量值溯源方法接受标准层次量值传递确认程充分考虑确定度影响校准品应首选床样相相似基质存差异需进行基质效应评估质控品应提交适机型进行定值资料
8需注意问题
应批产品进行性评估结果进行统计分析适机型应分提交分析性评估资料注册申请中包含包装规格需包装规格间差异进行分析验证包装规格产品间存性差异需提交包装规格产品进行述项目评估试验资料总结包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异详细说明具体说明包装规格间差产生影响
试剂盒样类型包括血清血浆样应二者进行相关性研究确认二者检测结果致性血浆样申请应抗凝剂进行研究确认适抗凝条件抗凝剂否会干扰检测结果样类型血清尿液应分进行分析性评估
（五）参考区间确定资料
提供参考区间确定采样源确定方法详细试验资料性年龄段参考区间应保证建立单参考区间样数量符合统计学求类型样血清尿液参考区间应分制定引针中国群参考区间研究相关权威指南应明确说明出处提交文献资料说明引应采定数量床样该参考区间进行验证说明书参考区间相应描述应参考区间研究结保持致
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究
试剂稳定性参考YYT 15792018体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价求进行研究包括实时稳定性运输稳定性稳定性（包含机稳定性复溶开瓶稳定性）等申请应少提供3批试剂时间点实时稳定性研究资料包括研究目材料方法研究结等研究应涵盖产品性指标申请应少提供实际储存条件超声称效期评价资料试剂稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例：校准品稳定性应选取易受影响装量）冻干剂型应提供复溶稳定性研究资料
适样稳定性研究应包括说明书推荐样储存条件效期验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行分析验证确认类型样效期稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价样储存条件稳定性期限相关文献中已明确说明作
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床评价资料
根关公布新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）肌酐检测试剂免进行床试验申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）开展评价申请法适述求产品进行床评价应体外诊断试剂床试验技术指导原求开展床试验
面仅床试验中基问题进行阐述
1研究方法
选择境已批准市类产品作试剂试剂预期途适群样类型检测性等方面应试验体外诊断试剂（称考核试剂）具较性进行试验研究证明考核试剂已市产品等效
2床试验机构选择
应少两家医疗器械床试验机构备案理系统中备案床试验机构开展床试验床试验机构试验操作员应足够时间熟悉检测系统环节（试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整试验中考核试剂试剂应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
3床试验方案
床试验实施前研究员应流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床试验方案建议床前开展预试验工作限度控制试验误差床试验机构方案设置应保持致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床试验机构实验室实验室承担试验技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉试验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床试验应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法保证试验结果客观性床试验机构选试剂应保持致便进行合理统计学分析外考核试剂样类型应超越试剂样类型
床试验方案必须获床试验机构伦理委员会意
4受试者选择
床试验受试者应产品预期途声称适群样中测物浓度应覆盖考核试剂线性区间均匀分布总体样数少200例异常值样例应低试验总量30时符合统计学求应明确样储存条件否冻融等求避免样血浆应明确抗凝剂求试验中新鲜样避免贮存法避免贮存样时注明贮存条件时间数分析时应考虑影响
果考核试剂时适样类型具性样血清血浆进行源性样类型血清尿液样建议分进行床试验
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法结合床试验数正偏态分布等情况建议统计学负责选择合理统计学方法进行分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异相关分析线性回绝偏倚偏差相偏倚偏差分析配t检验等考核试剂试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标床试验方案中应明确统计检验假设评价考核试剂试剂否等效标准
6床试验总结报告撰写
床试验总结报告应试验整体设计关键点予清晰完整阐述整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述包括必基础数统计分析方法具体撰写容应符合关发布体外诊断试剂床试验技术指导原通告求
（八）产品风险分析资料
体外诊断试剂产品寿命周期环节产品设计开发原材料采购控制生产预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面判定患者风险估计进行风险分析风险评价相应风险控制基础形成风险理报告应符合相关行业标准求
风险分析应包含仅限方面容：
预期途错误包括：设计开始时未设定预期分析物未作适机型验证未针特定样类型验证性特征失效包括：精密度失效准确度失效特异性失效稳定性失效测量范围失效定性定量失效量值溯源失效校准失效正确结果包括：配方错误采购原料未达设计求性原材料储存条件正确期原材料反应体系正确试剂包装材料相容错误包括：生产者未生产流程操作检验者未原料半成品成品检验标准操作装配程组分标签说明书等漏装误装成品储存运输客户未参产品说明书设置参数安全性关特征包括：毒化学试剂化学污染样潜生物污染回收包装塑料环境污染
（九）产品技术求
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根注册申请产品研制前期床评价等结果国家标准行业标准关文献关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告关求编写产品技术求容包含产品性指标检验方法
面产品技术求中涉产品适相关标准性指标等相关容作简叙述
1产品适相关标准
GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性
GBT 297911—2013体外诊断医疗器械制造商提供信息标示第1部分：术语定义通求
GBT 297912—2013体外诊断医疗器械制造商提供信息标示第2部分：专业体外诊断试剂
GBT 26124—2011床化学体外诊断试剂（盒）
YYT 1227—2014 床化学体外诊断试剂（盒）命名
YYT 0638—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质物中酶催化浓度赋值计量学溯源性
YYT 1231—2014肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）
YYT 1579—2018 体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价
YYT 04661—2016医疗器械医疗器械标签标记提供信息符号第1部分：通求
YYT 0316—2016医疗器械风险理医疗器械应
2性指标
产品性指标应少包括外观装量空白吸光度分析灵敏度线性区间重复性批间差准确度稳定性等指标应少符合YYT 1231—2014肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）求
校准品质控品性指标（产品中包含）应少包含外观装量（干粉试剂做）准确性重复性批瓶间差稳定性冻干型校准品质控品应包括含水量复溶稳定性
（十）产品注册检验报告
申请应提交具相应医疗器械检验资质医疗器械检验机构出具检验报告产品技术求预评价意见适国家标准品参考品应国家标准品参考品进行注册检验符合相关求
（十）产品说明书标签
1说明书
说明书承载产品预期途检验原理检测结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件
结合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告求面肌酐测定试剂盒说明书重点容进行详细说明
11产品名称
根体外诊断试剂注册理办法中命名原产品名称通常测物质名称途方法原理三部分组成方法原理部分应体现具体反应原理建议参考分类目录行业标准例：肌酐测定试剂盒（肌氨酸氧化酶法）
12包装规格
注明测试样数装量××测试盒××份盒××mL国际通计量单位外余容均应采中文进行表述
13预期途
应少包括部分容：
131说明试剂盒体外定量测定血清血浆尿液中肌酐含量
132肌酐异常情况常见疾病时应明确目检测物相关床适应症背景情况升高降低医学解释说明相关床实验室诊断方法等
14检验原理
应结合产品成分简说明检验原理方法必时采取图示方法表示检测原理描述应结合产品组成成分测物产物关系进行描述：
：样中Cr肌酐酶催化水解生成肌酸肌酸酶催化肌酸水解生成肌氨酸尿素肌氨酸肌氨酸氧化酶催化氧化成甘氨酸甲醛H2O2偶联Trinder反应色法测定反应形成色素肌酐浓度成正反应式
第反应消源性物质干扰反应
肌酸+ H2O 肌氨酸+尿素
肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2
第二反应正式启动反应
肌酐+H2O肌酸
肌酸+ H2O +O2肌氨酸+尿素
肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2
H2O2+4氨基氨林+N乙基N（2羟基3丙磺基）3甲基苯胶（TOOS）醌类色素+5H2O
15组成成分
应明确容：
试剂盒提供试剂组分名称数量组成成分反应体系中例浓度明确说明批号试剂盒中组分否互换
产品中包含校准品质控品应注明校准品定值溯源性应注明质控品靶值范围靶值范围批特异注明批特异附单独靶值单
16储存条件效期
应明确未开封试剂生产日期实际储存条件效期开封机稳定性开瓶稳定性冻干粉试剂应明确复溶稳定性应明确环境温湿度避光条件等注：保存条件应模糊表述常温室温
17适仪器
应明确适具体品牌型号生化分析仪器
18样求
重点明确容：样类型处理保存条件保存期限血浆样应注明抗凝剂求（：草酸盐柠檬酸盐EDTA钠盐肌酐含量造成干扰应避免）尿液样厂家应样测定出具体方法否稀释稀释方法等应明确冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数
测样存脂浊严重黄疸溶血时方法干扰应量避免类样
19检验方法
详细说明试验操作步骤包括：
191试剂配制方法注意事项
192试验条件：温度时间测定副波长色杯光径试剂量样量测定方法反应类型反应方反应时间等试验程中注意事项
193校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制
194质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等
195检验结果计算：应明确检验结果计算方法申请声称超出线性区间样进行稀释测定应提供样稀释倍数研究资料说明稀释液类型
110参考区间
应注明适样类型正常参考区间说明参考区间确定方法建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
111检验结果解释
说明检验结果产生影响素种情况需进行确认试验
112检验方法局限性
1121说明检测结果仅供床参考单独作确诊排病例
1122说明该检验方法原会测量结果产生偏离测量结果完全满足床需：存干扰素明确胆红素血红蛋白甘油三酯抗坏血酸药物等外源性干扰物测定影响时列出干扰物具体浓度
113产品性指标
少应详述性指标：
1131试剂空白吸光度
1132分析灵敏度
1133准确度
1134精密度（重复性批间差）
1135线性区间（线性相关系数线性偏差）
1136校准品质控品性（包含）
114注意事项
应少包括容：
1141试剂盒检测结果仅供床参考患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
1142试剂盒仅供体外检测试剂中含化学成分应说明接触体产生良影响果应急处理措施
1143采方法学试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征（参考区间方法学）
1144关源组分警告：试剂盒质控品校准品源组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
1145样：样反应废弃物应视传染源
1146关肌酐测定注意事项
115标识解释
图形符号请解释代表意义
116参考文献
注明引参考文献书写应清楚易查询格式规范统
117基信息
根体外诊断试剂说明书编写指导原相关求编写
118医疗器械注册证编号产品技术求编号
119说明书核准日期修改日期
2标签
标签中容应符合医疗器械说明书标签理规定标签中应少载明：
21产品名称包装规格
22注册名称住联系方式进口医疗器械应载明代理名称住联系方式
23医疗器械注册证号
24产品批号
25生产日期期限者失效日期
26特殊储存操作条件者说明
27必警示注意事项
容外应标签中明确容详见说明书标签中容说明书中容应说明书中容相符合
三审查关注点
（）产品技术求中性指标设定检验方法否符合相关行业标准求技术求格式否符合关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否支持产品技术求确定否满足指导原中指标验证求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）试剂稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
（六）产品风险分析资料撰写否符合YYT 0316—2016医疗器械风险理医疗器械应求
四编写单位
重庆市医疗器械技术审评认证中心
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肌酐测定试剂注册技术审查指导原
指导原旨指导注册申请肌酐（CreatinineCr）测定试剂注册申报资料准备撰写时技术审评部门审评注册申报资料提供参考
指导原肌酐测定试剂般求申请应产品具体特性确定中具体容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特征注册申报资料容进行充实细化申请认必增加指导原包含研究容行补充
指导原供申请审查员指导文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采应提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准体系断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
肌酐测定试剂体外定量测定血清血浆尿液中肌酐含量指导原仅适采肌氨酸氧化酶法利全动半动生化分析仪分光光度计医学实验室进行肌酐定量测定床化学体外诊断试剂基方法肌酐测定试剂盒参指导原应根产品具体特性确定中容否适适应外选择适合身方法学特性研究步骤方法
体外诊断试剂注册理办法食品药品监总局关印发体外诊断试剂分类子目录通知（食药监械〔2013〕242号）肌酐检测试剂理类Ⅱ类
二注册申报资料求
（）综述资料
血液中肌酐源包括食物中摄取外源性Cr（约占10）机体生成源性Cr两部分血Cr全部肾球滤进入原尿肾重吸收机体Cr日生成量保持恒定血中Cr浓度稳定测定血Cr浓度反映肾球滤功尿液肌酐血液中肌酐肾球滤出肾重吸收血尿肌酐时测定计算生肌酐清率评价肾球滤功
综述资料包括产品预期途产品描述生物安全性评价研究结果总结评价类产品国外市情况介绍等容中类产品市情况介绍部分应着重方法学床应情况申报注册产品目前市场已获批准类产品间异方面进行介绍应符合体外诊断试剂注册理办法关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告相关求
（二）原材料研究资料（需提供）
原材料选择制备质量标准试验验证研究资料质控品（包含）校准品（包含）原料选择制备质控品定值程试验资料校准品溯源性文件包括具体溯源链试验方法数统计分析等详细资料
（三）生产工艺反应体系研究资料（需提供）
工艺包括：配制分装等描述确定应包含产品工艺流程图关键控制点反应体系包括样采集处理样求样试剂量反应条件（温度时间等）等研究资料适机型反应条件果差异应分详述
（四）分析性评估资料
申请应提交产品研制成品验证阶段试剂盒进行性验证研究资料项分析性评价应包括具体研究容试验设计研究方法接受标准试验数统计方法研究结等详细资料性评估时应试剂选校准品质控品作整体进行评价评估整系统性否符合求关分析性验证背景信息应申报资料中体现包括试验时间点检验员适仪器试剂规格批号选校准品质控品床样源等
性评估应少包括试剂空白吸光度分析灵敏度准确度精密度线性区间分析特异性影响检测素处仅描述性评估常规方法申请采合理方法产品性进行研究（检测限等）
1试剂空白吸光度
生理盐水指定溶液作样37℃制造商规定波长1cm光径条件测试试剂测试吸光度试剂空白吸光度测定值测定结果应符合求
2分析灵敏度
试剂盒测试已知浓度（100±10）μmolL测物时记录试剂37℃制造商规定波长1cm光径条件吸光度变化值换算100μmolL吸光度变化结果应符合求
3准确度
准确度评价包括：相偏差试验等方法优先选相偏差方法
31相偏差
建议优先选国家参考物质国际参考物质合理设置2—3浓度作样进行检测样重复测定3次测试结果记（Xi）公式（1）分计算相偏差（Bi）果3次结果符合求判合格果3次结果中2次结果符合1次结果符合求应重新连续测试20次分公式（1）计算相偏差果等19次测试结果符合求判合格准确度符合求
Bi（XiT）T×100 ………………………………（1）
式中：
Bi—相偏差
Xi—测量浓度
T—参考物质标示值
32试验
采已公开发布参考方法国已市类试剂作参方法拟申报试剂时检测批测样测定结果间差异解拟申报试剂参方法间偏倚偏倚允许误差范围说明两检测系统样测定结果基相符份床样医学解释拟申报试剂参方法相会产生差异结果
实施方法学前应分拟申报试剂试剂进行初步评估确认两者分符合相关质控求方进行试验方法学时应注意质量控制样类型浓度分布范围结果进行合理统计学分析
4精密度
41重复性
申请应重复性指标评价标准做出合理求影响重复性变量加考虑申报产品身影响外应检测仪器操作者点时间等素进行相应考虑
重复性评估线性范围选取低浓度高浓度样进行检测中浓度样应（100±10）μmolL种重复性条件分重复测定样10次计算10次测定结果均值（）标准差（SD）根公式（2）出变异系数（CV）结果均应符合求
CVSD×100 ………………………………（2）
式中：
CV—变异系数
SD—10次测量结果标准差
—10次测量结果均值
42批间差
浓度（100±10）μmolL测样分测试3批号试剂批号测定3次公式（3）公式（4）计算均值T相极差（R）相极差应符合求
…………………………………（3）
R（maxmin）×100 …………………（4）
式中：
R—批间相极差
max—i值i123
min—i值i123
T—三批测量结果总均值
5线性区间
建立试剂线性区间样基质应床实际检测样相似理想样分析物浓度接预期测定限血清（源样）应充分考虑倍稀释样基质影响
建立种定量测定方法线性区间时需预期测定范围选择7—11浓度水例预期测定范围加宽130范围选择更浓度水然试验结果逐渐减少数点直表现出线性关系确定线性区间
剂量—反应曲线线性接线性区间限低浓度样稀释接线性区间限高浓度样混合成稀释浓度（xi）分测试试剂盒稀释浓度测试3次分求出测定结果均值（yi）稀释浓度（xi）变量测定结果均值（yi）变量求出线性回方程公式（5）计算线性回相关系数（r）相关系数应符合求
……………………………（5）
稀释浓度（xi）代入线性回方程计算yi估计值yi估计值相偏差绝偏差相偏差绝偏差应符合求
6分析特异性
61交叉反应：验证易产生交叉反应结构类似物应少验证肌酸交叉反应情况采纯品物质分添加健康样参考区间附样中方式进行验证
62干扰物质：验证样中常见干扰物质检测结果影响胆红素血红蛋白甘油三酯抗坏血酸等评价肌酐样浓度应少包含医学决定水（正常参考区间限）医学相关水干扰物质浓度（建议潜浓度）分进行添加确定否产生干扰干扰梯度稀释干扰物进步确定接受干扰物质高浓度水产生干扰浓度水应份床样样重复检测少3次申请应描述干扰物质种类说明样制备方法测物水产生干扰验收标准
药物干扰研究根需申请选择种药物浓度进行已文献报道羟苯磺酸钙酚磺乙胺肌酐测定明显负干扰作申请应提供两种药物检测结果影响研究资料建议研究结果说明书中进行说明
7校准品量值溯源质控品赋值（产品中包含）
校准品研究应参GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性提供详细量值溯源性文件容应包括量值溯源方法接受标准层次量值传递确认程充分考虑确定度影响校准品应首选床样相相似基质存差异需进行基质效应评估质控品应提交适机型进行定值资料
8需注意问题
应批产品进行性评估结果进行统计分析适机型应分提交分析性评估资料注册申请中包含包装规格需包装规格间差异进行分析验证包装规格产品间存性差异需提交包装规格产品进行述项目评估试验资料总结包装规格间存性差异需提交包装规格间存性差异详细说明具体说明包装规格间差产生影响
试剂盒样类型包括血清血浆样应二者进行相关性研究确认二者检测结果致性血浆样申请应抗凝剂进行研究确认适抗凝条件抗凝剂否会干扰检测结果样类型血清尿液应分进行分析性评估
（五）参考区间确定资料
提供参考区间确定采样源确定方法详细试验资料性年龄段参考区间应保证建立单参考区间样数量符合统计学求类型样血清尿液参考区间应分制定引针中国群参考区间研究相关权威指南应明确说明出处提交文献资料说明引应采定数量床样该参考区间进行验证说明书参考区间相应描述应参考区间研究结保持致
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料涉两部分容申报试剂稳定性适样稳定性研究
试剂稳定性参考YYT 15792018体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价求进行研究包括实时稳定性运输稳定性稳定性（包含机稳定性复溶开瓶稳定性）等申请应少提供3批试剂时间点实时稳定性研究资料包括研究目材料方法研究结等研究应涵盖产品性指标申请应少提供实际储存条件超声称效期评价资料试剂稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例：校准品稳定性应选取易受影响装量）冻干剂型应提供复溶稳定性研究资料
适样稳定性研究应包括说明书推荐样储存条件效期验证合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行分析验证确认类型样效期稳定性适冷冻保存样应冻融次数进行评价样储存条件稳定性期限相关文献中已明确说明作
试剂稳定性样稳定性两部分容研究结果应说明书储存条件效期样求两项中进行详细说明
（七）床评价资料
根关公布新修订免进行床试验医疗器械目录通告（国家药品监督理局通告2018年第94号）肌酐检测试剂免进行床试验申请免进行床试验体外诊断试剂床评价资料基求（试行）开展评价申请法适述求产品进行床评价应体外诊断试剂床试验技术指导原求开展床试验
面仅床试验中基问题进行阐述
1研究方法
选择境已批准市类产品作试剂试剂预期途适群样类型检测性等方面应试验体外诊断试剂（称考核试剂）具较性进行试验研究证明考核试剂已市产品等效
2床试验机构选择
应少两家医疗器械床试验机构备案理系统中备案床试验机构开展床试验床试验机构试验操作员应足够时间熟悉检测系统环节（试剂质控操作程序等）熟悉评价方案整试验中考核试剂试剂应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
3床试验方案
床试验实施前研究员应流行病学统计学床医学检验医学等方面考虑设计科学合理床试验方案建议床前开展预试验工作限度控制试验误差床试验机构方案设置应保持致保证整床试验程中遵循预定方案实施意改动整试验程应床试验机构实验室实验室承担试验技术员操作完成申报单位技术员进行必技术指导外意干涉试验进程尤数收集程
试验方案中应确定严格病例纳入排标准已入选病例排出床试验应记录案明确说明原试验操作程中判定试验结果时应采盲法保证试验结果客观性床试验机构选试剂应保持致便进行合理统计学分析外考核试剂样类型应超越试剂样类型
床试验方案必须获床试验机构伦理委员会意
4受试者选择
床试验受试者应产品预期途声称适群样中测物浓度应覆盖考核试剂线性区间均匀分布总体样数少200例异常值样例应低试验总量30时符合统计学求应明确样储存条件否冻融等求避免样血浆应明确抗凝剂求试验中新鲜样避免贮存法避免贮存样时注明贮存条件时间数分析时应考虑影响
果考核试剂时适样类型具性样血清血浆进行源性样类型血清尿液样建议分进行床试验
5统计学分析
床试验结果统计应选择合适统计方法结合床试验数正偏态分布等情况建议统计学负责选择合理统计学方法进行分析统计分析应证明两种方法检测结果明显统计学差异相关分析线性回绝偏倚偏差相偏倚偏差分析配t检验等考核试剂试剂两组检测结果相关线性回分析应重点观察相关系数（r值）判定系数（R2）回拟合方程（斜率y轴截距）等指标床试验方案中应明确统计检验假设评价考核试剂试剂否等效标准
6床试验总结报告撰写
床试验总结报告应试验整体设计关键点予清晰完整阐述整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述包括必基础数统计分析方法具体撰写容应符合关发布体外诊断试剂床试验技术指导原通告求
（八）产品风险分析资料
体外诊断试剂产品寿命周期环节产品设计开发原材料采购控制生产预期途错误安全性关特征已知预见危害等方面判定患者风险估计进行风险分析风险评价相应风险控制基础形成风险理报告应符合相关行业标准求
风险分析应包含仅限方面容：
预期途错误包括：设计开始时未设定预期分析物未作适机型验证未针特定样类型验证性特征失效包括：精密度失效准确度失效特异性失效稳定性失效测量范围失效定性定量失效量值溯源失效校准失效正确结果包括：配方错误采购原料未达设计求性原材料储存条件正确期原材料反应体系正确试剂包装材料相容错误包括：生产者未生产流程操作检验者未原料半成品成品检验标准操作装配程组分标签说明书等漏装误装成品储存运输客户未参产品说明书设置参数安全性关特征包括：毒化学试剂化学污染样潜生物污染回收包装塑料环境污染
（九）产品技术求
申请应原材料质量生产工艺稳定前提根注册申请产品研制前期床评价等结果国家标准行业标准关文献关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告关求编写产品技术求容包含产品性指标检验方法
面产品技术求中涉产品适相关标准性指标等相关容作简叙述
1产品适相关标准
GBT 21415—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质赋值计量学溯源性
GBT 297911—2013体外诊断医疗器械制造商提供信息标示第1部分：术语定义通求
GBT 297912—2013体外诊断医疗器械制造商提供信息标示第2部分：专业体外诊断试剂
GBT 26124—2011床化学体外诊断试剂（盒）
YYT 1227—2014 床化学体外诊断试剂（盒）命名
YYT 0638—2008体外诊断医疗器械生物样品中量测量校准品控制物质物中酶催化浓度赋值计量学溯源性
YYT 1231—2014肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）
YYT 1579—2018 体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价
YYT 04661—2016医疗器械医疗器械标签标记提供信息符号第1部分：通求
YYT 0316—2016医疗器械风险理医疗器械应
2性指标
产品性指标应少包括外观装量空白吸光度分析灵敏度线性区间重复性批间差准确度稳定性等指标应少符合YYT 1231—2014肌酐测定试剂（盒）（肌氨酸氧化酶法）求
校准品质控品性指标（产品中包含）应少包含外观装量（干粉试剂做）准确性重复性批瓶间差稳定性冻干型校准品质控品应包括含水量复溶稳定性
（十）产品注册检验报告
申请应提交具相应医疗器械检验资质医疗器械检验机构出具检验报告产品技术求预评价意见适国家标准品参考品应国家标准品参考品进行注册检验符合相关求
（十）产品说明书标签
1说明书
说明书承载产品预期途检验原理检测结果解释注意事项等重信息指导实验室工作员正确操作床医生针检验结果出合理医学解释重产品说明书体外诊断试剂注册申报重文件
结合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告求面肌酐测定试剂盒说明书重点容进行详细说明
11产品名称
根体外诊断试剂注册理办法中命名原产品名称通常测物质名称途方法原理三部分组成方法原理部分应体现具体反应原理建议参考分类目录行业标准例：肌酐测定试剂盒（肌氨酸氧化酶法）
12包装规格
注明测试样数装量××测试盒××份盒××mL国际通计量单位外余容均应采中文进行表述
13预期途
应少包括部分容：
131说明试剂盒体外定量测定血清血浆尿液中肌酐含量
132肌酐异常情况常见疾病时应明确目检测物相关床适应症背景情况升高降低医学解释说明相关床实验室诊断方法等
14检验原理
应结合产品成分简说明检验原理方法必时采取图示方法表示检测原理描述应结合产品组成成分测物产物关系进行描述：
：样中Cr肌酐酶催化水解生成肌酸肌酸酶催化肌酸水解生成肌氨酸尿素肌氨酸肌氨酸氧化酶催化氧化成甘氨酸甲醛H2O2偶联Trinder反应色法测定反应形成色素肌酐浓度成正反应式
第反应消源性物质干扰反应
肌酸+ H2O 肌氨酸+尿素
肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2
第二反应正式启动反应
肌酐+H2O肌酸
肌酸+ H2O +O2肌氨酸+尿素
肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2
H2O2+4氨基氨林+N乙基N（2羟基3丙磺基）3甲基苯胶（TOOS）醌类色素+5H2O
15组成成分
应明确容：
试剂盒提供试剂组分名称数量组成成分反应体系中例浓度明确说明批号试剂盒中组分否互换
产品中包含校准品质控品应注明校准品定值溯源性应注明质控品靶值范围靶值范围批特异注明批特异附单独靶值单
16储存条件效期
应明确未开封试剂生产日期实际储存条件效期开封机稳定性开瓶稳定性冻干粉试剂应明确复溶稳定性应明确环境温湿度避光条件等注：保存条件应模糊表述常温室温
17适仪器
应明确适具体品牌型号生化分析仪器
18样求
重点明确容：样类型处理保存条件保存期限血浆样应注明抗凝剂求（：草酸盐柠檬酸盐EDTA钠盐肌酐含量造成干扰应避免）尿液样厂家应样测定出具体方法否稀释稀释方法等应明确冷藏冷冻样检测前否需恢复室温冻融次数
测样存脂浊严重黄疸溶血时方法干扰应量避免类样
19检验方法
详细说明试验操作步骤包括：
191试剂配制方法注意事项
192试验条件：温度时间测定副波长色杯光径试剂量样量测定方法反应类型反应方反应时间等试验程中注意事项
193校准：校准品方法注意事项校准曲线绘制
194质量控制：质控品方法质控结果必解释推荐质控周期等
195检验结果计算：应明确检验结果计算方法申请声称超出线性区间样进行稀释测定应提供样稀释倍数研究资料说明稀释液类型
110参考区间
应注明适样类型正常参考区间说明参考区间确定方法建议注明理种性年龄等差异建议实验室建立参考区间
111检验结果解释
说明检验结果产生影响素种情况需进行确认试验
112检验方法局限性
1121说明检测结果仅供床参考单独作确诊排病例
1122说明该检验方法原会测量结果产生偏离测量结果完全满足床需：存干扰素明确胆红素血红蛋白甘油三酯抗坏血酸药物等外源性干扰物测定影响时列出干扰物具体浓度
113产品性指标
少应详述性指标：
1131试剂空白吸光度
1132分析灵敏度
1133准确度
1134精密度（重复性批间差）
1135线性区间（线性相关系数线性偏差）
1136校准品质控品性（包含）
114注意事项
应少包括容：
1141试剂盒检测结果仅供床参考患者床诊治应结合症状体征病史实验室检查治疗反应等情况综合考虑
1142试剂盒仅供体外检测试剂中含化学成分应说明接触体产生良影响果应急处理措施
1143采方法学试剂检测结果应直接相互较免造成错误医学解释建议实验室发床医生检测报告中注明试剂特征（参考区间方法学）
1144关源组分警告：试剂盒质控品校准品源组分已通HBsAgHIV12AbHCVAb等项目检测截目前没项检测确保绝安全应组分作潜传染源
1145样：样反应废弃物应视传染源
1146关肌酐测定注意事项
115标识解释
图形符号请解释代表意义
116参考文献
注明引参考文献书写应清楚易查询格式规范统
117基信息
根体外诊断试剂说明书编写指导原相关求编写
118医疗器械注册证编号产品技术求编号
119说明书核准日期修改日期
2标签
标签中容应符合医疗器械说明书标签理规定标签中应少载明：
21产品名称包装规格
22注册名称住联系方式进口医疗器械应载明代理名称住联系方式
23医疗器械注册证号
24产品批号
25生产日期期限者失效日期
26特殊储存操作条件者说明
27必警示注意事项
容外应标签中明确容详见说明书标签中容说明书中容应说明书中容相符合
三审查关注点
（）产品技术求中性指标设定检验方法否符合相关行业标准求技术求格式否符合关发布医疗器械产品技术求编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）相关规定
（二）产品说明书编写容格式否符合关发布体外诊断试剂说明书编写指导原通告（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求相关容否符合医疗器械说明书标签理规定（国家食品药品监督理总局令第6号）中说明书求
（三）分析性评估指标结果否支持产品技术求确定否满足指导原中指标验证求
（四）参考区间确定方法否合理数统计否符合统计学相关求结否说明书声称致
（五）试剂稳定性研究方法否合理稳定性结否说明书声称致
（六）产品风险分析资料撰写否符合YYT 0316—2016医疗器械风险理医疗器械应求
四编写单位
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