附件5
氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂注册
技术审查指导原
指导原旨指导注册申请氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂（串联质谱法）注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原针该类试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采应提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
指导原提氨基酸肉碱（包括游离肉碱酰基肉碱）琥珀酰丙酮分指针遗传代谢病疾病标记物相关遗传代谢病包括氨基酸代谢障碍（Disorders of amino acid metabolism）脂肪酸氧化障碍（Fatty Acid Oxidation disorders）机酸代谢障碍（Organic academia disorders）等般说氨基酸氨基酸代谢障碍疾病标记物游离肉碱酰基肉碱脂肪酸氧化障碍机酸代谢障碍标记物琥珀酰丙酮酪氨酸血症I型标记物
遗传代谢病发病机理维持机体正常代谢必需酶类受体载体等蛋白质缺陷导致机体生化反应代谢异常引起系列床表现床表现包括神系统损害代谢紊乱相关器官功异常生长迟缓皮肤毛发异常特殊气味等国相常见遗传代谢病表示：
表1国相常见遗传代谢病
序号
疾病名称
1
高苯丙氨酸血症（HPA）
2
甲基丙二酸血症（MMA）
3
原发性肉碱缺乏症（PCD）
4
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）
5
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）
6
异戊酸血症（IVA）
7
戊二酸血症I型（GAI）
8
枫糖尿病（MSUD）
9
瓜氨酸血症II型(希特林蛋白缺乏症)（CITII）
10
瓜氨酸血症I型（CITⅠ）
11
丙酸血症（PA）
12
型半胱氨酸血症I型（HCY）
遗传代谢病床检测方法般包括实验室生化检测影学检测负荷试验酶学检测气相色谱质谱（GCMS）分析串联质谱（MSMS）分析基检测等中串联质谱法床检测常方法优点包括：具高分析效率高灵敏度时分析种代谢物涵盖种遗传代谢病重复性操作相简单干血斑采集保存方便等
氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂（串联质谱法）预期途利串联质谱分析方法全血干血斑样中氨基酸肉碱琥珀酰丙酮含量进行测量相关测分析物浓度分析物间相互例异常提示某种遗传代谢病原理含标准品溶液干血斑进行萃取采串联质谱分析种测分析物标准品响应程度浓度成例根标准品浓度计算分析物浓度
该类试剂串联质谱三重四极杆串联质谱四极杆离子阱串联质谱（Qtrap）扫描模式包括四种：前体离子（precursor ion PI）扫描中性丢失（NL）扫描反应监测（MRM）扫描产物离子（product ionPI）扫描前体离子扫描通常酰基肉碱分析检测第二级质量分析器中选择特定质荷产物离子测定第级质量分析器中定质量范围产生该碎片前体离子中性丢失扫描通常氨基酸分析检测恒定质量差异定质量范围时测定第级第二级质量分析器中前体离子产物离子检测产生特定中性碎片丢失前体离子反应监测扫描第级质谱设定筛选特定前体离子第二级质谱中指定需产物离子时监测前体离子产物离子产物离子扫描第级质量分析器中选择特定质荷前体离子测定该前体离子第二级质量分析器中定质量范围产生特定产物离子四种扫描模式优缺点实际中应根产品特性选择适合扫描模式
指导原适进行注册申报相关许事项变更产品
指导原适利串联质谱法干血斑样中相关物质进行检测试剂包括采衍生法处理氨基酸肉碱进行检测试剂采非衍生法氨基酸琥珀酰丙酮肉碱进行检测试剂遗传代谢病相关特征分析物采检测方法（基抗原抗体反应原理方法）样类型进行检测利处参执行指导原适相关疾病确证产前筛查项目
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括床适应症背景情况产品预期途产品描述关生物安全性说明关产品研究结果总结评价容中容包括类产品国外批准市情况应着重检验方法床适范围等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号简称办法）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号简称公告）相关求
外建议申请方面容进行着重介绍：
1相关遗传代谢病发病机理床症状床发病率检测方法治疗方法等
2测分析物名称种类相应标准品质控品床验证遗传代谢病分析物间应关系等
3串联质谱法检测原理样品前处理方法扫描模式选择数采集处理方法等
（二）原材料研究资料
应提供原材料选择源制备质量标准等研究资料
1氨基酸肉碱琥珀酰丙酮标准品：般位素标记测分析物种测分析物应应标记标准品特殊情况法应身标记标准品应说明理提交代标准品否会产品性产生影响评价资料应提交标准品化学式应测分析物赋值资料质量控制资料（般包括分子量化学纯度位素纯度等）
2氨基酸肉碱琥珀酰丙酮标准品：应提供标准品源选择性指标溯源资料
3质控品：质控品包含测分析物干血斑质控品滤纸应明确型号应少设置高低两浓度水质控品质控品中质控物质应测分析物相测分析物特性相似物质作质控物应说明理提交代质控物否会产品性产生影响评价资料应提供质控品选择制备赋值资料
4企业参考品：应提供企业部参考品原料选择制备定值统计学分析相关实验验证资料企业参考品应量实际测样全血干血斑需采全血基质中模拟添加测物形式制备干血斑（模拟干血斑）应说明理企业应根产品特性建立稳定参考品体系少应包括：
41检测限参考品
应建立够覆盖测分析物检测限参考品参考品中测分析物浓度应检测限浓度略高检测限浓度检测限参考品应量全血干血斑考虑检测限浓度样难获情况采标准品代测分析物方式模拟制备检测限参考品例检测限水标准品加入全血基质中制备模拟干血斑等
需测分析物标准品代物质制备参考品应提交相应评估资料
42精密度参考品
应选择够代表测分析物结构性评估求分析物建立精密度参考品
精密度参考品应设置具代表性意义浓度水般包括正常源性水医学决定水异常值（异常高值异常低值）水等测分析物根床实际情况指标设置床意义选择浓度水设定参考品提交选择设定
43线性参考品
应建立够覆盖测分析物线性参考品线性参考品应选择梯度浓度水进行设置覆盖整线性范围需测分析物代物质制备参考品应提交相应评估资料
（三）生产工艺反应体系研究资料
生产工艺包括工作液配制分装包装等反应体系研究指完成检测涉佳反应条件选择确定程包括容：
1生产工艺流程图表方式表示应标明关键工艺质控步骤详细说明该步骤质控方法质控标准
2样采集处理求质控品企业参考品干血斑制备求具体参相关理规范容
3试剂（包括级工作液萃取试剂衍生化试剂流动相等）选择配量确定验证程
4分析条件萃取方法衍生条件进样条件质谱条件等
（四）分析性评估资料
申请应提交试剂盒全部性进行评估资料项分析性评价应包括研究目实验设计研究方法接受标准实验数统计方法等详细资料关分析性评估背景信息应申报资料中体现包括实验点（实验室）员数量适仪器仪器扫描模式试剂规格批号床样源（涉）等分析性评估实验方法参考相关文件国关体外诊断产品性评估指导原进行建议着重分析性进行研究：
1检测限
检测限确定程研究方法通常情况易获低源水样申请行设计合理模拟方法进行研究例浓度标准品添加全血中制备成系列干血斑空白萃取液萃取进行检测者含浓度标准品萃取液干血斑萃取进行检测等等目基质中分析物浓度变标准品浓度递减终通检测标准品浓度模拟研究检测限测量结果符合试剂偏差精密度等求低浓度水作检测限
研究程中应物质浓度进行精确确认浓度样应行检测次根该类试剂预期途测分析物检测限应等低预期群源性水应详细说明检测限建立程明确样类型试验方法接受标准研究结等
2线性范围
线性范围确定研究含梯度浓度测分析物模拟干血斑分析少911浓度水水重复次通评价定范围线性关系准确度等建立测分析物线性范围分析物浓度水覆盖范围应具床意义少包含典型源水医学决定水等应结合性指标床意义设定合理线性范围
3准确度
准确度包括正确度精密度受系统误差机误差影响申请应综合考虑偏倚精密度影响产品准确度进行研究
31正确度
建议采回收实验方法进行正确度评价时结合合理方法（方法学等）进行研究回收实验方法般：全血中添加浓度测分析物制备成干血斑检测计算回收率回收率计算方法含已知理分析物含量干血斑提取物中实际测该分析物含量百分表示回收率结果应接受范围干血斑中分析物浓度水应具床意义量覆盖检测范围详细描述评价方法中样制备程评价方案试验程试验数统计方法研究结等容
32精密度
精密度评价方法统标准根产品特征研究惯进行前提必须保证研究科学合理性具体实验方法参考相关指南国关体外诊断产品性评估指导原进行应项精密度指标评价标准做出合理求标准差变异系数范围等针类产品精密度评价包括求：
321影响检测精密度变量进行验证检测试剂身影响外应仪器操作者点精密度评价周期等素进行相关验证
例：期少XX天连续检测天少X完成少X次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价申请应选择实验室进行重复实验室间精密度进行评价
322精密度评价应选择浓度水进行般说应包含正常源性水医学决定水异常值（异常高值异常低值）水等测分析物根床实际情况指标设置床意义选择浓度水进行研究提交浓度选择
4特异性
应样中常见干扰物质引起交叉反应物质进行研究特异性研究样全血干血斑模拟添加研究物模拟干血斑
41干扰物质
干扰物质应少包括血红蛋白脂类胆红素等包括潜患者（母亲）引入化合物样采集程中加入化合物血液中存化合物等例常药物麻醉剂消毒剂服营养物质机体代谢产物等
建议申请干扰物质潜浓度（差条件）条件进行评价建议少源性水附浓度种干扰物质干扰影响进行评价
42交叉反应
交叉反应物质般指血液中存测分析物扫描模式测分析物相质荷化合物应研究血液中存交叉反应物质测分析物造成干扰交叉反应物质分析物进行统计学床意义分析评估存风险常见交叉反应物质天冬酰胺羟脯氨酸甲硫氨酸砜甲硫氨酸硫氧化物谷氨酸盐完全丁基化酰基肉碱等应少述种交叉反应物质进行研究结合申报试剂床适应症存交叉反应物质进行评估
5残留
该类试剂说应考虑进样器等分析系统残留结果产生影响例设计高低两浓度样交叉连续进样重复次较低浓度样检测结果应符合准确性求
6分析性评估资料中需注意点：
61应明确性研究仪器扫描模式扫描模式会导致研究结果必时应分描述模式性指标机型会导致研究结果应分进行详述
62进行性研究样形式应干血斑应萃取溶解开始进行分析性评价
63 性研究原应包括测分析物应全血干血斑进行评估某测分析物特殊性质法采述常规方法进行实验研究需方法代物质进行研究应具体情况进行说明提供相应研究资料
（五）阳性判断值参考区间确定资料
类试剂应种测分析物设定阳性判断值参考区间应量获取足够样量设定合理床灵敏度床特异度预期值进行阳性判断值参考区间研究根该类试剂床途应量降低产品假阴性率假阳性率控制定范围应采合理方法进行相关研究明确方法选择
应明确样入组标准（例体重年龄等）说明试验方案合理性
外存灰区应提交灰区设定说明书阳性判断值检验结果解释项进行解释说明灰区设置应提交相关
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结涉两部分容申报产品稳定性适样稳定性研究
1申报产品稳定性研究包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性冻融次数限制等研究实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
2适样稳定性研究：类试剂适样类型干血斑参考相关理规范等文件样稳定性进行研究包括冷藏冷冻条件储存条件研究效期验证运输稳定性验证干血斑萃取储存条件验证等合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行检测确认样稳定性某化合物干血斑中稳定应分析物情况进行研究提供干血斑中储存效期数样保存时间检测结果影响应说明书中进行说明
（七）床评价资料
1研究方法
建议前瞻性床试验方式试验体外诊断试剂（称考核试剂）床诊断结果进行较研究方法评价考核试剂床诊断性相关指标证明床性满足预期途求床诊断结果中阳性病例确认应充分包括采现条件公认权威疾病诊断标准疾病诊疗指南中明确疾病诊断方法行业专家识等
申请应时选择已批准市床普遍认质量较类产品作试剂考核试剂进行定例数较研究试验评价考核试剂床准确性
2床试验机构员
应选择少3家床试验机构相关法规指导原求开展床试验床试验机构选择应量考虑拟申报产品特点预期途建议选择区床试验机构开展床试验床试验机构应具相关检测优势操作员应相应培训熟练操作实验机构员应遵循医疗机构床实验室理办法相关规定试验应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
3适群样量
床试验应选择预期适群作研究象样采集处理保存应符合产品说明书相关指导文件求样均应溯源适群包含新生应设定合理明确样入组标准（例体重年龄等）
应根疾病发病率性求等估算合理样量床试验方案中明确样量确定类产品进行试验时试验样应量覆盖分析物线性范围样量应满足统计学求
根床发病率床诊治情况素综合考虑国相常见遗传代谢病高苯丙氨酸血症（HPA）甲基丙二酸血症（MMA）原发性肉碱缺乏症（PCD）等应通前瞻性床试验检出真阳性病例发病率相更低疾病应前瞻性床试验中检出声称疾病病例建议声称遗传代谢病种类应量覆盖国常见病种参考表1中列疾病时床试验检测结果应量覆盖测分析物指标异常情况
床试验中部分已确诊（回顾性）阳性病例进行研究应提供充分理试验方案报告中病例选择方式原进行明确说明产品说明书中应根床结果检出遗传代谢病分析物指标异常情况进行描述中采回顾性病例进行研究应行说明
4床试验方案
开展床试验前申请应床试验机构协商制定统科学合理床试验方案床试验方案组织制定标准操作规程进行验证确保床试验操作床试验机构间致性整床试验程中均应遵循预定方案意改动
床试验应床试验机构实验室进行实验室技术员操作申报单位技术员进行必技术指导外意干涉试验进程尤数收集程
试验方案中应确定合理严格病例纳入排标准已入选病例排出床试验应记录案明确说明原方案中应明确样入组求样收集处理保存求等
试验操作程中判定试验结果时应采盲法保证试验结果客观性床试验方案中明确
方案中应明确试验结果致时应分析原出解释必时进行第三方复核
5床试验报告
床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法应容进行详述：
51床试验总体设计方案描述
511 床试验整体理情况床试验机构选择床研究员简介等基情况介绍
512 病例纳入排情况盲法操作流程等
513 样类型样收集处理保存等
514 统计学方法统计软件评价统计结果标准
52 具体床试验情况
521 床试验体外诊断试剂仪器名称批号机型等信息
522 试验机构病例数阴性阳性检出例数检出遗传代谢病情况等
523 质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况
524 具体试验程样检测数收集结果致样校验阳性病例续操作方法病例脱落情况否符合床试验方案等
525 具体试验程试验程中需说明问题否涉方案修改等
53统计学分析
床试验数统计应选择合适统计方法应考核试剂床诊断结果进行统计分析建议分种测分析物种疾病床性相关指标（例床灵敏度床特异度假阳性率假阴性率阴性似然阳性似然阴性预测值阳性预测值等）进行统计时应根床诊断结果统计明确种疾病测分析物指标间应关系
考核试剂试剂试验结果应采回分析方法分析定量结果相关性时选特定数分析模型（BlandAltman 模型）定量分析结果致性进行分析时二者阴阳性符合率总符合率进行分析结果进行χ2检验kappa检验检验定性结果致性
应针种测分析物（相关分析物间值）种疾病试验结果进行单独统计分析列表形式进行总结
应明确样纳入排情况说明情况数预处理差异数重新检测终否纳入数统计异常值缺失值处理等
54 讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床研究特说明出床试验结
6批准市条件
该类产品特殊性技术审评中根产品风险受益产品预期床应情况市前研究等素附带条件批准市具体情况参见罕见病防治医疗器械注册审查指导原相关求
（八）产品技术求
拟定产品技术求应符合办法公告相关规定申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制前期床评价等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（原国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写
第三类产品技术求中应附录形式明确原材料生产工艺半成品求附录中应标准品标准品质控品设计源参考品设置生产工艺流程质控关键点等重点容予明确
（九）产品检验报告
应提供该产品具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构进行符合产品技术求产品检验报告应提供连续3生产批次样品检验合格报告
（十）产品说明书
产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求进口产品中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明参考文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面说明书重点容进行详细说明
1预期途
11第然段：描述预期途包括适群样类型测物等
举例：该产品定量检测XXX（适群）全血干血斑中氨基酸游离肉碱酰基肉碱琥珀酰丙酮浓度
12介绍床适应症背景说明相关床实验室诊断方法等外需明确测分析物名称应标准品质控品床验证遗传代谢病分析物间关系建议声称遗传代谢病应量覆盖国相常见病种参考表1中列疾病
13明确检测结果仅初步提示某种遗传代谢病终结果相应方法进行确认
2检验原理
详细说明该产品检测类分析物前处理方式（衍生非衍生）检测原理扫描模式（必时图示说明）
3组成成分
说明试剂盒包含组分名称数量例浓度等信息说明批号试剂盒中组分否互换
试剂盒中包含该项检测必需组分说明书中应列出相关试剂耗材名称生产企业货号注册证号备案证编号（）相关信息质控品滤纸应明确型号
4储存条件效期
稳定性研究资料说明试剂盒效期稳定性稳定性应视情况明确开瓶稳定性复溶稳定性运输稳定性冻融次数求等应标明具体储存条件效期
5适仪器
明确适仪器具体型号提供仪器关重信息指导户操作
6样求
样收集处理保存：应参相关文件求详细描述采样步骤注意事项明确采样前处理消毒采样量保存条件期限（短期长期）运送条件冻融次数限制等外应说明采样程中滤纸型号应质控品滤纸型号致
述容均需稳定性研究资料中详述进行性评估验证
7检验方法
应详细描述完成完整检测需全部步骤指导户正确操作包括：
71 干血斑前处理萃取衍生化（）复溶机检测等
72 标准品溶液级工作液配制方式标准品溶液工作液短期长期保存方式冻融次数等
73 机检测：仪器准备设置仪器相关参数结果处理
74 质量控制：质控品设置检测时质量控制方法求等
75 说明检测时应特注意事项精密度控制措施溶液保存条件影响检测素等
8阳性判断值参考区间
明确设定验证阳性判断值参考区间样例数类型试验方法统计方法计算结果
9检验结果解释
应检验结果进行解释明确续处理方法存灰区应灰区结果处理方式详述
10检验方法局限性
101 试剂盒检测结果仅初步提示某种遗传代谢病结果仅供床参考作诊断患者床诊断应采相应方法结合症状体征病史等情况综合进行
102 试剂盒适全血干血斑样检测适样检测
103 异常红细胞容年龄早产疾病等素会影响检测结果
104样采集运输处理未说明书操作等均导致假阳性假阴性结果例：血液未均匀浸透血斑区域滤纸干血片孔时太血斑边缘样品收集样品干燥问题样品受热受潮洗脱血斑血斑滤纸受排泄物污染等等应描述样采集保存运输中需遵循原注意事项
105 说明影响检测结果干扰素
106 单代谢产物法提供足够遗传代谢病信息应建立代谢物模型研究相关疾病
107局限性
11产品性指标
分析性评估资料容描述性指标：检测限企业部参考品符合率（适）准确性线性特异性等项评估应包括评估方法数结果应描述床评价试验结果包括床试验机构数量样情况试验结果等容
12注意事项
应少包括容：
121 该产品含源动物源性物质应出具潜感染性警告
122 检验程关机溶剂安全性求例操作废弃注意事项
123 相关操作员应专业培训严格说明书方法进行试验
三名词解释
1全血干血斑
指导原中指床检验程中实际测样全血滴加滤纸孔处理样
2模拟干血斑
指导原中指研究程中添加物质（例测物干扰物质等）全血（模拟血液基质）滴加滤纸孔处理样
3位素纯度
位素标记分子相含量
四参考文献
1 顾学范床遗传代谢病民卫生出版社2015
2中国药典（2015年版）中国医药科技出版社
3新生疾病筛查技术规范（2010年版）（卫妇社发〔2010〕96号）2010年12月1日
4新生疾病筛查理办法（中华民国卫生部令第64号）2009年3月5日
5 Newborn Screening Test Systems for Amino Acids Free Carnitine and Acylcarnitines Using Tandem Mass SpectrometryGuidance for Industry and FDA StaffFDA2004
6CLSINewborn Screening by Tandem Mass Spectrometry Approved Guideline CLSI document ILA32AWayne PA Clinical and Laboratory Standards Institute 2010
五起草单位
国家药品监督理局医疗器械技术审评中心
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氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂注册
技术审查指导原
指导原旨指导注册申请氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂（串联质谱法）注册申报资料准备撰写时技术审评部门注册申报资料技术审评提供参考
指导原针该类试剂般求申请应产品具体特性确定中容否适适需具体阐述理相应科学产品具体特性注册申报资料容进行充实细化
指导原供申请审查员指导性文件涉注册审批等行政事项作法规强制执行果够满足相关法规求方法采应提供详细研究资料验证资料相关员应遵循相关法规前提指导原
指导原现行法规标准体系前认知水制定着法规标准断完善科学技术断发展指导原相关容适时进行调整
适范围
指导原提氨基酸肉碱（包括游离肉碱酰基肉碱）琥珀酰丙酮分指针遗传代谢病疾病标记物相关遗传代谢病包括氨基酸代谢障碍（Disorders of amino acid metabolism）脂肪酸氧化障碍（Fatty Acid Oxidation disorders）机酸代谢障碍（Organic academia disorders）等般说氨基酸氨基酸代谢障碍疾病标记物游离肉碱酰基肉碱脂肪酸氧化障碍机酸代谢障碍标记物琥珀酰丙酮酪氨酸血症I型标记物
遗传代谢病发病机理维持机体正常代谢必需酶类受体载体等蛋白质缺陷导致机体生化反应代谢异常引起系列床表现床表现包括神系统损害代谢紊乱相关器官功异常生长迟缓皮肤毛发异常特殊气味等国相常见遗传代谢病表示：
表1国相常见遗传代谢病
序号
疾病名称
1
高苯丙氨酸血症（HPA）
2
甲基丙二酸血症（MMA）
3
原发性肉碱缺乏症（PCD）
4
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）
5
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）
6
异戊酸血症（IVA）
7
戊二酸血症I型（GAI）
8
枫糖尿病（MSUD）
9
瓜氨酸血症II型(希特林蛋白缺乏症)（CITII）
10
瓜氨酸血症I型（CITⅠ）
11
丙酸血症（PA）
12
型半胱氨酸血症I型（HCY）
遗传代谢病床检测方法般包括实验室生化检测影学检测负荷试验酶学检测气相色谱质谱（GCMS）分析串联质谱（MSMS）分析基检测等中串联质谱法床检测常方法优点包括：具高分析效率高灵敏度时分析种代谢物涵盖种遗传代谢病重复性操作相简单干血斑采集保存方便等
氨基酸肉碱琥珀酰丙酮检测试剂（串联质谱法）预期途利串联质谱分析方法全血干血斑样中氨基酸肉碱琥珀酰丙酮含量进行测量相关测分析物浓度分析物间相互例异常提示某种遗传代谢病原理含标准品溶液干血斑进行萃取采串联质谱分析种测分析物标准品响应程度浓度成例根标准品浓度计算分析物浓度
该类试剂串联质谱三重四极杆串联质谱四极杆离子阱串联质谱（Qtrap）扫描模式包括四种：前体离子（precursor ion PI）扫描中性丢失（NL）扫描反应监测（MRM）扫描产物离子（product ionPI）扫描前体离子扫描通常酰基肉碱分析检测第二级质量分析器中选择特定质荷产物离子测定第级质量分析器中定质量范围产生该碎片前体离子中性丢失扫描通常氨基酸分析检测恒定质量差异定质量范围时测定第级第二级质量分析器中前体离子产物离子检测产生特定中性碎片丢失前体离子反应监测扫描第级质谱设定筛选特定前体离子第二级质谱中指定需产物离子时监测前体离子产物离子产物离子扫描第级质量分析器中选择特定质荷前体离子测定该前体离子第二级质量分析器中定质量范围产生特定产物离子四种扫描模式优缺点实际中应根产品特性选择适合扫描模式
指导原适进行注册申报相关许事项变更产品
指导原适利串联质谱法干血斑样中相关物质进行检测试剂包括采衍生法处理氨基酸肉碱进行检测试剂采非衍生法氨基酸琥珀酰丙酮肉碱进行检测试剂遗传代谢病相关特征分析物采检测方法（基抗原抗体反应原理方法）样类型进行检测利处参执行指导原适相关疾病确证产前筛查项目
二注册申报资料求
（）综述资料
综述资料包括床适应症背景情况产品预期途产品描述关生物安全性说明关产品研究结果总结评价容中容包括类产品国外批准市情况应着重检验方法床适范围等方面写明拟申报产品目前市场已获批准类产品间区综述资料应符合体外诊断试剂注册理办法（国家食品药品监督理总局令第5号简称办法）关公布体外诊断试剂注册申报资料求批准证明文件格式公告（国家食品药品监督理总局公告2014年第44号简称公告）相关求
外建议申请方面容进行着重介绍：
1相关遗传代谢病发病机理床症状床发病率检测方法治疗方法等
2测分析物名称种类相应标准品质控品床验证遗传代谢病分析物间应关系等
3串联质谱法检测原理样品前处理方法扫描模式选择数采集处理方法等
（二）原材料研究资料
应提供原材料选择源制备质量标准等研究资料
1氨基酸肉碱琥珀酰丙酮标准品：般位素标记测分析物种测分析物应应标记标准品特殊情况法应身标记标准品应说明理提交代标准品否会产品性产生影响评价资料应提交标准品化学式应测分析物赋值资料质量控制资料（般包括分子量化学纯度位素纯度等）
2氨基酸肉碱琥珀酰丙酮标准品：应提供标准品源选择性指标溯源资料
3质控品：质控品包含测分析物干血斑质控品滤纸应明确型号应少设置高低两浓度水质控品质控品中质控物质应测分析物相测分析物特性相似物质作质控物应说明理提交代质控物否会产品性产生影响评价资料应提供质控品选择制备赋值资料
4企业参考品：应提供企业部参考品原料选择制备定值统计学分析相关实验验证资料企业参考品应量实际测样全血干血斑需采全血基质中模拟添加测物形式制备干血斑（模拟干血斑）应说明理企业应根产品特性建立稳定参考品体系少应包括：
41检测限参考品
应建立够覆盖测分析物检测限参考品参考品中测分析物浓度应检测限浓度略高检测限浓度检测限参考品应量全血干血斑考虑检测限浓度样难获情况采标准品代测分析物方式模拟制备检测限参考品例检测限水标准品加入全血基质中制备模拟干血斑等
需测分析物标准品代物质制备参考品应提交相应评估资料
42精密度参考品
应选择够代表测分析物结构性评估求分析物建立精密度参考品
精密度参考品应设置具代表性意义浓度水般包括正常源性水医学决定水异常值（异常高值异常低值）水等测分析物根床实际情况指标设置床意义选择浓度水设定参考品提交选择设定
43线性参考品
应建立够覆盖测分析物线性参考品线性参考品应选择梯度浓度水进行设置覆盖整线性范围需测分析物代物质制备参考品应提交相应评估资料
（三）生产工艺反应体系研究资料
生产工艺包括工作液配制分装包装等反应体系研究指完成检测涉佳反应条件选择确定程包括容：
1生产工艺流程图表方式表示应标明关键工艺质控步骤详细说明该步骤质控方法质控标准
2样采集处理求质控品企业参考品干血斑制备求具体参相关理规范容
3试剂（包括级工作液萃取试剂衍生化试剂流动相等）选择配量确定验证程
4分析条件萃取方法衍生条件进样条件质谱条件等
（四）分析性评估资料
申请应提交试剂盒全部性进行评估资料项分析性评价应包括研究目实验设计研究方法接受标准实验数统计方法等详细资料关分析性评估背景信息应申报资料中体现包括实验点（实验室）员数量适仪器仪器扫描模式试剂规格批号床样源（涉）等分析性评估实验方法参考相关文件国关体外诊断产品性评估指导原进行建议着重分析性进行研究：
1检测限
检测限确定程研究方法通常情况易获低源水样申请行设计合理模拟方法进行研究例浓度标准品添加全血中制备成系列干血斑空白萃取液萃取进行检测者含浓度标准品萃取液干血斑萃取进行检测等等目基质中分析物浓度变标准品浓度递减终通检测标准品浓度模拟研究检测限测量结果符合试剂偏差精密度等求低浓度水作检测限
研究程中应物质浓度进行精确确认浓度样应行检测次根该类试剂预期途测分析物检测限应等低预期群源性水应详细说明检测限建立程明确样类型试验方法接受标准研究结等
2线性范围
线性范围确定研究含梯度浓度测分析物模拟干血斑分析少911浓度水水重复次通评价定范围线性关系准确度等建立测分析物线性范围分析物浓度水覆盖范围应具床意义少包含典型源水医学决定水等应结合性指标床意义设定合理线性范围
3准确度
准确度包括正确度精密度受系统误差机误差影响申请应综合考虑偏倚精密度影响产品准确度进行研究
31正确度
建议采回收实验方法进行正确度评价时结合合理方法（方法学等）进行研究回收实验方法般：全血中添加浓度测分析物制备成干血斑检测计算回收率回收率计算方法含已知理分析物含量干血斑提取物中实际测该分析物含量百分表示回收率结果应接受范围干血斑中分析物浓度水应具床意义量覆盖检测范围详细描述评价方法中样制备程评价方案试验程试验数统计方法研究结等容
32精密度
精密度评价方法统标准根产品特征研究惯进行前提必须保证研究科学合理性具体实验方法参考相关指南国关体外诊断产品性评估指导原进行应项精密度指标评价标准做出合理求标准差变异系数范围等针类产品精密度评价包括求：
321影响检测精密度变量进行验证检测试剂身影响外应仪器操作者点精密度评价周期等素进行相关验证
例：期少XX天连续检测天少X完成少X次完整检测批批间日日间操作者间精密度进行综合评价申请应选择实验室进行重复实验室间精密度进行评价
322精密度评价应选择浓度水进行般说应包含正常源性水医学决定水异常值（异常高值异常低值）水等测分析物根床实际情况指标设置床意义选择浓度水进行研究提交浓度选择
4特异性
应样中常见干扰物质引起交叉反应物质进行研究特异性研究样全血干血斑模拟添加研究物模拟干血斑
41干扰物质
干扰物质应少包括血红蛋白脂类胆红素等包括潜患者（母亲）引入化合物样采集程中加入化合物血液中存化合物等例常药物麻醉剂消毒剂服营养物质机体代谢产物等
建议申请干扰物质潜浓度（差条件）条件进行评价建议少源性水附浓度种干扰物质干扰影响进行评价
42交叉反应
交叉反应物质般指血液中存测分析物扫描模式测分析物相质荷化合物应研究血液中存交叉反应物质测分析物造成干扰交叉反应物质分析物进行统计学床意义分析评估存风险常见交叉反应物质天冬酰胺羟脯氨酸甲硫氨酸砜甲硫氨酸硫氧化物谷氨酸盐完全丁基化酰基肉碱等应少述种交叉反应物质进行研究结合申报试剂床适应症存交叉反应物质进行评估
5残留
该类试剂说应考虑进样器等分析系统残留结果产生影响例设计高低两浓度样交叉连续进样重复次较低浓度样检测结果应符合准确性求
6分析性评估资料中需注意点：
61应明确性研究仪器扫描模式扫描模式会导致研究结果必时应分描述模式性指标机型会导致研究结果应分进行详述
62进行性研究样形式应干血斑应萃取溶解开始进行分析性评价
63 性研究原应包括测分析物应全血干血斑进行评估某测分析物特殊性质法采述常规方法进行实验研究需方法代物质进行研究应具体情况进行说明提供相应研究资料
（五）阳性判断值参考区间确定资料
类试剂应种测分析物设定阳性判断值参考区间应量获取足够样量设定合理床灵敏度床特异度预期值进行阳性判断值参考区间研究根该类试剂床途应量降低产品假阴性率假阳性率控制定范围应采合理方法进行相关研究明确方法选择
应明确样入组标准（例体重年龄等）说明试验方案合理性
外存灰区应提交灰区设定说明书阳性判断值检验结果解释项进行解释说明灰区设置应提交相关
（六）稳定性研究资料
稳定性研究资料应包括研究方法确定具体实施方案详细研究数结涉两部分容申报产品稳定性适样稳定性研究
1申报产品稳定性研究包括实时稳定性（效期）运输稳定性开瓶稳定性冻融次数限制等研究实时稳定性研究应提供少三批样品实际储存条件保存成品效期研究资料
2适样稳定性研究：类试剂适样类型干血斑参考相关理规范等文件样稳定性进行研究包括冷藏冷冻条件储存条件研究效期验证运输稳定性验证干血斑萃取储存条件验证等合理温度范围选择温度点（温度范围）间隔定时间段储存样进行检测确认样稳定性某化合物干血斑中稳定应分析物情况进行研究提供干血斑中储存效期数样保存时间检测结果影响应说明书中进行说明
（七）床评价资料
1研究方法
建议前瞻性床试验方式试验体外诊断试剂（称考核试剂）床诊断结果进行较研究方法评价考核试剂床诊断性相关指标证明床性满足预期途求床诊断结果中阳性病例确认应充分包括采现条件公认权威疾病诊断标准疾病诊疗指南中明确疾病诊断方法行业专家识等
申请应时选择已批准市床普遍认质量较类产品作试剂考核试剂进行定例数较研究试验评价考核试剂床准确性
2床试验机构员
应选择少3家床试验机构相关法规指导原求开展床试验床试验机构选择应量考虑拟申报产品特点预期途建议选择区床试验机构开展床试验床试验机构应具相关检测优势操作员应相应培训熟练操作实验机构员应遵循医疗机构床实验室理办法相关规定试验应处效质量控制限度保证试验数准确性重复性
3适群样量
床试验应选择预期适群作研究象样采集处理保存应符合产品说明书相关指导文件求样均应溯源适群包含新生应设定合理明确样入组标准（例体重年龄等）
应根疾病发病率性求等估算合理样量床试验方案中明确样量确定类产品进行试验时试验样应量覆盖分析物线性范围样量应满足统计学求
根床发病率床诊治情况素综合考虑国相常见遗传代谢病高苯丙氨酸血症（HPA）甲基丙二酸血症（MMA）原发性肉碱缺乏症（PCD）等应通前瞻性床试验检出真阳性病例发病率相更低疾病应前瞻性床试验中检出声称疾病病例建议声称遗传代谢病种类应量覆盖国常见病种参考表1中列疾病时床试验检测结果应量覆盖测分析物指标异常情况
床试验中部分已确诊（回顾性）阳性病例进行研究应提供充分理试验方案报告中病例选择方式原进行明确说明产品说明书中应根床结果检出遗传代谢病分析物指标异常情况进行描述中采回顾性病例进行研究应行说明
4床试验方案
开展床试验前申请应床试验机构协商制定统科学合理床试验方案床试验方案组织制定标准操作规程进行验证确保床试验操作床试验机构间致性整床试验程中均应遵循预定方案意改动
床试验应床试验机构实验室进行实验室技术员操作申报单位技术员进行必技术指导外意干涉试验进程尤数收集程
试验方案中应确定合理严格病例纳入排标准已入选病例排出床试验应记录案明确说明原方案中应明确样入组求样收集处理保存求等
试验操作程中判定试验结果时应采盲法保证试验结果客观性床试验方案中明确
方案中应明确试验结果致时应分析原出解释必时进行第三方复核
5床试验报告
床试验报告应该试验整体设计关键点予清晰完整阐述应该整床试验实施程结果分析结等进行条理分明描述应包括必基础数统计分析方法应容进行详述：
51床试验总体设计方案描述
511 床试验整体理情况床试验机构选择床研究员简介等基情况介绍
512 病例纳入排情况盲法操作流程等
513 样类型样收集处理保存等
514 统计学方法统计软件评价统计结果标准
52 具体床试验情况
521 床试验体外诊断试剂仪器名称批号机型等信息
522 试验机构病例数阴性阳性检出例数检出遗传代谢病情况等
523 质量控制试验员培训仪器日常维护仪器校准质控品运行情况
524 具体试验程样检测数收集结果致样校验阳性病例续操作方法病例脱落情况否符合床试验方案等
525 具体试验程试验程中需说明问题否涉方案修改等
53统计学分析
床试验数统计应选择合适统计方法应考核试剂床诊断结果进行统计分析建议分种测分析物种疾病床性相关指标（例床灵敏度床特异度假阳性率假阴性率阴性似然阳性似然阴性预测值阳性预测值等）进行统计时应根床诊断结果统计明确种疾病测分析物指标间应关系
考核试剂试剂试验结果应采回分析方法分析定量结果相关性时选特定数分析模型（BlandAltman 模型）定量分析结果致性进行分析时二者阴阳性符合率总符合率进行分析结果进行χ2检验kappa检验检验定性结果致性
应针种测分析物（相关分析物间值）种疾病试验结果进行单独统计分析列表形式进行总结
应明确样纳入排情况说明情况数预处理差异数重新检测终否纳入数统计异常值缺失值处理等
54 讨结
总体结果进行总结性描述简分析试验结果次床研究特说明出床试验结
6批准市条件
该类产品特殊性技术审评中根产品风险受益产品预期床应情况市前研究等素附带条件批准市具体情况参见罕见病防治医疗器械注册审查指导原相关求
（八）产品技术求
拟定产品技术求应符合办法公告相关规定申请应原材料质量生产工艺稳定前提根申请产品研制前期床评价等结果国家标准行业标准关文献医疗器械产品技术求编写指导原（原国家食品药品监督理总局通告2014年第9号）关求编写
第三类产品技术求中应附录形式明确原材料生产工艺半成品求附录中应标准品标准品质控品设计源参考品设置生产工艺流程质控关键点等重点容予明确
（九）产品检验报告
应提供该产品具相应医疗器械检验资质承检范围医疗器械检验机构进行符合产品技术求产品检验报告应提供连续3生产批次样品检验合格报告
（十）产品说明书
产品说明书格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原（国家食品药品监督理总局通告2014年第17号）求进口产品中文说明书格式求外容应量保持原文说明书致性翻译力求准确符合中文表达惯产品说明书容均应申请提交注册申报资料中相关研究结果保持致某容引参考文献应规范格式容进行标注单独列明参考文献相关信息
结合体外诊断试剂说明书编写指导原求面说明书重点容进行详细说明
1预期途
11第然段：描述预期途包括适群样类型测物等
举例：该产品定量检测XXX（适群）全血干血斑中氨基酸游离肉碱酰基肉碱琥珀酰丙酮浓度
12介绍床适应症背景说明相关床实验室诊断方法等外需明确测分析物名称应标准品质控品床验证遗传代谢病分析物间关系建议声称遗传代谢病应量覆盖国相常见病种参考表1中列疾病
13明确检测结果仅初步提示某种遗传代谢病终结果相应方法进行确认
2检验原理
详细说明该产品检测类分析物前处理方式（衍生非衍生）检测原理扫描模式（必时图示说明）
3组成成分
说明试剂盒包含组分名称数量例浓度等信息说明批号试剂盒中组分否互换
试剂盒中包含该项检测必需组分说明书中应列出相关试剂耗材名称生产企业货号注册证号备案证编号（）相关信息质控品滤纸应明确型号
4储存条件效期
稳定性研究资料说明试剂盒效期稳定性稳定性应视情况明确开瓶稳定性复溶稳定性运输稳定性冻融次数求等应标明具体储存条件效期
5适仪器
明确适仪器具体型号提供仪器关重信息指导户操作
6样求
样收集处理保存：应参相关文件求详细描述采样步骤注意事项明确采样前处理消毒采样量保存条件期限（短期长期）运送条件冻融次数限制等外应说明采样程中滤纸型号应质控品滤纸型号致
述容均需稳定性研究资料中详述进行性评估验证
7检验方法
应详细描述完成完整检测需全部步骤指导户正确操作包括：
71 干血斑前处理萃取衍生化（）复溶机检测等
72 标准品溶液级工作液配制方式标准品溶液工作液短期长期保存方式冻融次数等
73 机检测：仪器准备设置仪器相关参数结果处理
74 质量控制：质控品设置检测时质量控制方法求等
75 说明检测时应特注意事项精密度控制措施溶液保存条件影响检测素等
8阳性判断值参考区间
明确设定验证阳性判断值参考区间样例数类型试验方法统计方法计算结果
9检验结果解释
应检验结果进行解释明确续处理方法存灰区应灰区结果处理方式详述
10检验方法局限性
101 试剂盒检测结果仅初步提示某种遗传代谢病结果仅供床参考作诊断患者床诊断应采相应方法结合症状体征病史等情况综合进行
102 试剂盒适全血干血斑样检测适样检测
103 异常红细胞容年龄早产疾病等素会影响检测结果
104样采集运输处理未说明书操作等均导致假阳性假阴性结果例：血液未均匀浸透血斑区域滤纸干血片孔时太血斑边缘样品收集样品干燥问题样品受热受潮洗脱血斑血斑滤纸受排泄物污染等等应描述样采集保存运输中需遵循原注意事项
105 说明影响检测结果干扰素
106 单代谢产物法提供足够遗传代谢病信息应建立代谢物模型研究相关疾病
107局限性
11产品性指标
分析性评估资料容描述性指标：检测限企业部参考品符合率（适）准确性线性特异性等项评估应包括评估方法数结果应描述床评价试验结果包括床试验机构数量样情况试验结果等容
12注意事项
应少包括容：
121 该产品含源动物源性物质应出具潜感染性警告
122 检验程关机溶剂安全性求例操作废弃注意事项
123 相关操作员应专业培训严格说明书方法进行试验
三名词解释
1全血干血斑
指导原中指床检验程中实际测样全血滴加滤纸孔处理样
2模拟干血斑
指导原中指研究程中添加物质（例测物干扰物质等）全血（模拟血液基质）滴加滤纸孔处理样
3位素纯度
位素标记分子相含量
四参考文献
1 顾学范床遗传代谢病民卫生出版社2015
2中国药典（2015年版）中国医药科技出版社
3新生疾病筛查技术规范（2010年版）（卫妇社发〔2010〕96号）2010年12月1日
4新生疾病筛查理办法（中华民国卫生部令第64号）2009年3月5日
5 Newborn Screening Test Systems for Amino Acids Free Carnitine and Acylcarnitines Using Tandem Mass SpectrometryGuidance for Industry and FDA StaffFDA2004
6CLSINewborn Screening by Tandem Mass Spectrometry Approved Guideline CLSI document ILA32AWayne PA Clinical and Laboratory Standards Institute 2010
五起草单位
国家药品监督理局医疗器械技术审评中心
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