SFDA床试验批准号：2002XXXXXX号
XXX注射液
Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
试验单位：XXXXXXXX医院
试验负责：XXX
试验设计：XXXXXXX
试验日期：2003年X月X日X月X日
申办单位：XXXXX限公司
(仅提供报告格式数文字均虚构巧合纯属偶然数前矛盾处请原谅)
XXX注射Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
摘
单次药耐受性试验：30名健康受试者根体重性机分配7剂量组（组1组2组3组4组5组6组7）组1组2组2组3组4组5组6组6组7组 4参费氏递增法（改良Fibonacci法）递增药组分静脉滴注XXX注射液5102030405060ml滴速2030滴min受试者接受相应剂量剂量开始剂量应未见良反应剂量观察药健康体XXX注射液反应耐受性
次（累积）药耐受性试验：12名健康受试者根体重性机分配甲乙两剂量组组6分静脉滴注XXX注射液2010 ml滴速2030滴min连续5d
结：（1）次10 ml次药引血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者明显适推荐II期床试验10 ml次15 ml次引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性风险会太严密监护尝试20 ml次然引起良反应尚属轻度发生频度较高慎（2）10 ml次引起轻度良反应血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者觉症状20 ml次引起良反应增加种血胆红素轻度增高尿胆原阳性两次重复结果相推测药物引起轻度溶血致良反应口干（2例）头晕（1例）皮疹（1例）
根国家药品监督理局XXX号批文求新药审批办法药品床试验理规范（GCP）中药新药床研究技术求中药新药床研究指导原XXX化学组成功治药效学毒理学研究资料2003年7月17日～2003年9月20日XXX限公司申报XXX注射液中药二类新药进行Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
1 研究目
选择健康受试者安全初始剂量开始观察体XXX注射液耐受性制定品Ⅱ期床试验药方案提供
2 床资料研究方法
21 病例选择
211 入选标准
1．健康志愿者
2．年龄 18～50岁男女半
3．体重标准体重±10范围 [标准体重（kg）＝07×（身高cm－80）]
4．烟酒嗜
5．心肝肾血液等检查指标均正常范围
6．知情意志愿受试
212 排标准
1 妊娠期哺乳期妇女
2 具原发性心肝肾血液学疾病者
3 精神法律残疾患者
4 酒精药物滥病史
5 敏体质（两种两种药物食物花粉敏史者）
6 3月参加药物床试验者
7 正应预防治疗药物者
8 研究者认入组原
213 剔标准
已选入床研究属情况者作剔病例
1．符合纳入标准符合排标准者
2．次药未者
3．记录者
214 脱落（退出）标准
已选入床研究属情况者作脱落病例
1．受试者性差时量药
2．影响耐受性判断药物
3．受试者愿意继续进行床试验医生提出退出者
215终止试验标准
1．剂量递增程中出现严重良反应未达剂量应终止试验
2．半数受试者出现轻度良反应应终止试验
3 达剂量时未出现良反应应终止试验
22 研究药物方法
221 研究药物
试验药品：XXX注射液XXXX限公司提供规格：20ml支批号：XXXXX药品检验检验试验药须符合床研究质量标准（草案）批号需检验批号致
222 分组药方法
Ⅰ单次药耐受性试验
1．初试剂量确定：根改良Blach well法计算鼠ivivLD50未测出少210 gkg生药犬长毒试验静注90天出现毒性剂量174 gkg生药 160 029 gkg生药成60 kg计预计初试剂量174 g生药相注射液669 ml鼠长毒试验出现毒性剂量416 gkg 160 约0693 gkg生药成60 kg 计预计初试剂量416 g生药相注射液16 ml根计算结果宜选较剂量时结合床验操作性确定试验初试剂量5 ml 日
2．剂量确定：根犬长毒试验毒量174 gkg 110计算成60 kg剂量1044 g相注射液4015 ml根鼠长毒试验观察良反应剂量（52 gkg） 110计算成60 kg剂量156 g相注射液60 ml结合床操作性确定试验剂量60 ml 日
3．剂量递增方案：见表1参费氏递增法（改良Fibonacci法）递增受试者接受相应剂量剂量开始剂量应未见良反应剂量出现较重良反应时半数受试者出现轻度良反应未达剂量均应停止试验
表1 剂量递增方案
组
1
2
3
4
5
6
7
递增例
+1000
+1000
+500
+333
+25
+20
量ml
5
10
20
30
40
50
60
预设数
2
4
6
6
6
6
6
组男女半
4．试验例数：30例男女半
5．分组方法：男女受试者15例体重排序助DAS统计分析系统产生机号产生受试者序号序入组试验第1组开始参表2
表2 根体重机分组表
男性受试者
女性受试者
受试者序号
组
体重kg
剂量ml
受试者序号
组
体重kg
剂量ml
9
5
重
35
10
6
重
45
2
2
次重
10
9
5
次重
35
12
6
45
14
7
60
13
7
60
5
4
25
10
6
45
2
2
10
5
4
25
6
4
25
15
7
60
13
7
60
4
4
25
3
3
15
7
5
35
15
7
60
11
6
45
12
6
45
6
4
25
8
5
35
14
7
60
7
5
35
3
3
15
11
6
45
1
1
5
1
1
5
8
5
轻
35
4
4
轻
25
Ⅱ累积性耐受性试验
1 剂量：根单次药试验结果预做2剂量组申办者已知药效剂量范围1020ml追求安全性建议累积性试验剂量限剂量范围
2．疗程：日次连续静脉滴注5天
3 受试者例数：男女6
Ⅲ药方法
均相应剂量药物加5葡萄糖注射液250 ml 静脉滴注（糖尿病病史者改生理盐水250 ml）日次单次药剂量组1日连续药剂量组5日
223观察项目
1 口学特征：性年龄身高体重民族职业
2 般情况：观察试验前试验时间点心率心律呼吸血压体温
3 实验室检查：观察试验前时间血常规出血时间凝血时间尿常规（8项）便常规（加潜血）血液生化（包括肝功TBILDBILALTTPALBGGT肾功BUNCr血脂TGTCHDLLDL血GLU）血糖ECG
4 检查：观察试验前进行乙肝全项胸透B超（肝胆脾胰肾）检查筛选
5 良反应观察（见）
实验室检查结果出现异常重复测定次进步证实
224观察时点
1 受试者筛选：试验日8：00AM前完成受试病例登记体检理化检查等
2 准备期：试验前禁食 12 h
3 试验期：8：00AM开始静滴药124681224h观察记录般情况床症状体征第24时进行项理化检查果出现良反应时作相应理化检查试验期间次做剂量组试验初试剂量高剂量逐剂量组次进行时进行2 剂量组试验
4 访期：良反应者停药访3天观察良反应出现时观察般情况床症状体征进行项理化检查实验中出现良反应者应防症状体征相应理化检查恢复正常
药物良事件间相关性分析根肯定关关难判断关肯定关进行逐判断肯定相关相关视良反应实验室检查中出现床意义改变视作良反应
23 良事件记录质量控制伦理学求
严格GCP相关法规进行具体细节见研究方案
24 数理分析
1 数采集：①研究者必须保证数真实完整准确②研究记录项目均需填写空项漏项（记录空格划斜线）做更正时划线旁注改数说明理研究者签名注明日期擦涂覆盖原始记录③实验室检查项目齐全试验病例完成观察3天研究记录等资料交研究负责审核10天研究病历交项目负责
2 数监查：监察员审核份原始研究记录表逐份填写监察员审核页确认床试验数记录时准确规范完整监查员次访视书写床试验监查报告
3 数检查录入：统计单位数理员校录入疑问填写疑问表返回监查员研究者疑问表中问题进行书面解答签名交回数理员输入数库疑问表应妥善保
4．统计分析：统计员完成容包括：①受试数较少例结果应结合专业分析采DAS软件进行分析②统计受试者入选数量脱落剔病例情况口统计学基线特征安全性分析③描述性统计分析定性指标频数表百分率构成描述定量指标均数标准差值值中位数描述完成统计提交统计报告书
3 试验结果
31单次药耐受性试验
311受试者分配
受试者根体重性分配7剂量组组数药剂量见表3试验期间退出剔者
表3 受试者分组
组1
组2
组3
组4
组5
组6
组7
药剂量ml
5
10
20
30
40
50
60
参加数
2
2
6
6
6
4
4
退出数
0
0
0
0
0
0
0
剔数
0
0
0
0
0
0
0
312 组受试者般资料
组性相年龄身高体重民族职业等资料相重病史药物敏史（见表4）
表4 组受试者般资料
组1
组2
组3
组4
组5
组6
组7
n
2
2
6
6
6
4
4
性
男
1
1
3
3
3
2
2
女
1
1
3
3
3
2
2
民族
汉族
6
6
6
6
6
6
6
非汉族
0
0
0
0
0
0
0
职业
体力
3
2
4
3
2
2
3
非体力
3
4
2
3
4
4
3
年龄（岁）
mean
225
240
210
240
237
230
220
SD
35
28
32
31
10
08
24
值
25
26
25
29
25
24
25
值
20
22
16
21
23
22
19
中位数
225
240
215
235
230
230
220
身高（cm）
mean
1600
1605
1627
1653
1648
1618
1655
SD
71
78
60
115
60
121
134
值
165
166
170
181
171
178
183
值
155
155
156
150
157
150
154
中位数
1600
1605
1620
1640
1650
1595
1625
体重（kg）
mean
495
495
556
553
553
525
590
SD
64
07
61
102
76
100
127
值
54
50
64
68
64
62
75
值
45
49
47
42
46
42
45
中位数
495
495
555
550
555
530
580
史
2
2
6
6
6
4
4
0
0
0
0
0
0
0
敏史
2
2
6
6
6
4
4
0
0
0
0
0
0
0
313 药前观察指标
药前体检实验室检查心电图B超检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告中超正常值范围结果详细列表57异常均明显床意义
表5 药前血液学检查异常指标
组
受试者
指标
测定值
正常范围较
判
组1
ZHR
N（）
800
高
床意义
组2
CCC
RBC（×1012L）
551
高
床意义
组3
JHG
N（）
480
低
床意义
组4
MKI
L（）
420
高
床意义
G（gL）
334
高
床意义
组5
PLO
L（）
470
高
床意义
NJU
RBC（×1012L）
613
高
床意义
Hb（gL）
175
高
床意义
组7
NHU
Hb（gL）
164
高
床意义
BHY
N（）
760
高
床意义
表6 药前尿常规检查异常指标
组
受试者
指标
结果
判
组2
MJU
尿胆原
±
床意义
NHY
RBC
2～4HP
床意义
WBC
1～2HP
床意义
组3
NHU
尿胆原
±
床意义
MKI
尿胆原
±
床意义
MJU
尿胆原
±
床意义
NHY
RBC
0～1HP
床意义
组5
NHY
尿胆原
+
床意义
NJU
尿胆原
±
床意义
组6
MJU
WBC
0～1HP
床意义
NHY
WBC
0～5HP
床意义
表7 药前心电图B超检查异常指标
组
受试者
指标
结果
判断
组1
NHT
心电图
窦性心律齐
床意义
NJU
B超
肝右叶钙化灶
床意义
组7
NHY
心电图
窦性心动缓
床意义
VGT
心电图
窦性心动缓
床意义
314 药异常值床意义判断
药前体检实验室检查心电图等检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告表814详细列出异常检查结果判断床意义
表8 药前基线值正常药异常血液学指标床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
判
组3
MMM
PLT（×109L）
99
床意义
POI
TBIL（µmolL）
58
床意义
DBIL（µmolL）
10
床意义
MKI
PLT（×109L）
82
床意义
ALT（IUL）
41
床意义
LLO
N（）
79
床意义
组4
TRE
WBC（×109L）
37
床意义
BGT
N（）
80
床意义
组5
HHJ
L（）
41
床意义
PLO
TBIL（µmolL）
307
床意义
DBIL（µmolL）
95
床意义
组6
POI
WBC（×109L）
30
床意义
OIU
TBIL（µmolL）
311
床意义
POI
TBIL（µmolL）
293
床意义
组7
PLI
WBC（×109L）
39
床意义
KIU
RBC（×1012L）
577
床意义
IIP
Hb（gL）
109
床意义
TBIL（µmolL）
358
床意义
LOI
RBC（×1012L）
572
床意义
TBIL（µmolL）
458
床意义
注：药前基线值均正常值范围
表10 药前正常药异常尿常规指标床意义判断
组
受试者
指标
药前
药
判断
组1
LLO
尿胆原
±
床意义
组2
PPO
尿胆原
±
床意义
PPI
PRO
±
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
±
床意义
组3
TRE
尿胆原
+++
床意义
OIU
尿胆原
+
床意义
RTY
WBC
0～1HP
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
+
床意义
UUY
RBC
0～1HP
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
+
床意义
组4
KJU
WBC
0～1HP
床意义
OLI
尿胆原
+
床意义
RRE
WBC
0～1HP
床意义
组5
NJY
WBC
0～1HP
床意义
尿胆原
+
床意义
YTR
尿胆原
±
床意义
KIU
WBC
0～2HP
床意义
组6
POL
WBC
0～1HP
床意义
尿胆原
+++
床意义
MKI
WBC
0～2HP
床意义
尿胆原
±
床意义
LOI
RBC
0～1HP
床意义
WBC
0～1HP
床意义
组7
MKI
GLU
±
床意义
尿胆原
±
床意义
MJY
GLU
±
床意义
ERD
GLU
±
床意义
尿胆原
+++
床意义
PLI
尿胆原
±
床意义
注：药前基线值均正常
表13 药前心电图检查异常变化
组
受试者
药前
药
判断
组1
NHU
窦性心律齐
窦性心律齐
床意义
组3
MKO
电轴右偏STⅢavR
移<005mv钟转位
电轴右偏钟转位
床意义
组3
MMK
窦性心律齐窦缓
窦性心动缓
床意义
组4
BGF
窦性心律齐
窦性心律齐
床意义
组7
NJU
窦性心动缓心律齐
窦性心动缓心律齐
床意义
组7
LKJ
窦性心动缓心律齐
窦性心动缓
床意义
组5
NHG
正常
窦性心动缓
床意义
组7
NVC
正常
窦性心动缓
床意义
315 药实验检查异常值良事件药物相关性分析
1．实验室检查异常值药物相关性：血TBILDBIL尿胆原异常药物肯定相关异常值药物关
2良事件药物相关分析：见表23药物会引起头晕皮肤适1例
表14 良事件详细列表
组
姓名
良反应
程度
药开始时间
出现时间
消失时间
处理
药物关系
组1
NKL
头晕胸闷
轻
2003717 920
2003717 1120
2003717 1220
继续药
关
组3
BHU
右肺干罗音
轻
2003730 1035
2003731
2003731
继续药
关
组4
MNJ
便稀溏(2次)
轻
200384 1100
200384
200384
继续药
法判定
LKG
脐周腹痛
轻
200384 1100
200384 1500
200384 1800
继续药
法判定
NKI
咽部干痛
轻
200384 1050
200384 1300
200385 900
继续药
关
组6
LOP
皮疹
轻
2003811 1055
2003811 1300
2003813 700
继续药
肯定关
VCX
头痛
轻
2003811 955
2003811 1150
2003811 1800
继续药
法判定
PLU
头晕
轻
2003811 955
2003811 1230
2003811 1600
继续药
关
组7
XSW
窦性心动缓
中
2003813 954
2003813
2003813
继续药
关
316 药良反应发生例
组
剂量ml
n
发生良反应例数
发生例
组1
5
2
0
02
组2
10
2
0
02
组3
20
6
2
26
组4
30
6
1
16
组5
40
6
2
26
组6
50
6
2
26
组7
60
6
3
36
32次药（累积）耐受性试验
321 受试者分配
受试者根体重性分配2剂量组组数药剂量见表15试验期间退出剔者
表15 受试者分组
甲组
乙组
药剂量ml
20
10
参加数
6
6
退出数
0
0
剔数
0
0
322 受试者般资料
组性相年龄身高体重等口统计学资料相重病史药物敏史（见表16）
表16 组受试者般资料
甲组
乙组
n
6
6
性
男
3
3
女
3
3
民族
汉族
6
6
非汉族
0
0
职业
体力
6
6
非体力
0
0
年龄（岁）
mean
223
285
SD
14
46
值
24
34
值
20
23
中位数
225
295
身高（cm）
mean
1627
1618
SD
54
68
值
170
173
值
156
156
中位数
1615
1595
体重（kg）
mean
568
524
SD
52
78
值
63
66
值
48
43
中位数
580
515
史
6
6
0
0
敏史
6
6
0
0
323 药前观察指标
药前体检实验室检查心电图B超检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告未见床意义异常值
324 药异常观察指标床意义判断
药体检实验室心电图检查等详细列表见I期床耐受性统计报告异常发现良事件见表1723
表17 药前前正常药异常血液学检查指标床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
出现时间
判
甲组
CFT
L（）
43
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
77
停药24h
床意义
MKI
RBC（×1012L）
189
药24h
床意义
PLT（×109L）
82
药24h
床意义
L（）
42
停药24h
床意义
LOP
RBC（×1012L）
638
药24h
床意义
Hb（gL）
162
药24h
床意义
PLT（×109L）
429
药24h
床意义
RBC（×1012L）
599
药72h
床意义
Hb（gL）
177
药72h
床意义
L（）
46
停药24h
床意义
ALT（IUL）
41
停药24h
床意义
KJH
RBC（×1012L）
345
停药24h
床意义
Hb（gL）
109
停药24h
床意义
PLT（×109L）
69
停药24h
床意义
OIY
RBC（×1012L）
693
药24h
床意义
Hb（gL）
175
药24h
床意义
TBIL（µmolL）
380
药24h
床意义
RBC（×1012L）
552
药72h
床意义
Hb（gL）
168
药72h
床意义
TBIL（µmolL）
407
药72h
床意义
DBIL（µmolL）
85
药72h
床意义
Hb（gL）
161
停药24h
床意义
空腹血糖(mmolL)
364
停药24h
床意义
TBIL（µmolL）
427
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
151
停药24h
床意义
乙组
BHY
Hb（gL）
162
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
75
停药24h
床意义
HGF
PLT（×109L）
91
停药24h
床意义
NKI
L（）
45
停药24h
床意义
OIY
空腹血糖(mmolL)
383
停药24h
床意义
注：药前基线值均正常值范围
表19 药前正常药尿便常规检查异常床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
出现时间
判
甲组
JJH
WBC
0～1HP
药24h
床意义
WBC
0～1HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
PLU
WBC
0～2HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
WBC
0～1HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24h
床意义
DER
RBC
0～2HP
药72h
床意义
尿胆原
+++
药72h
床意义
便OB
+++
停药24
床意义
BJI
RBC
0～1HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
EWS
WBC
0～1HP
药72h
床意义
MLN
尿胆原
+++
药72h
床意义
WBC
0～1HP
停药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
乙组
MJH
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24h
床意义
便OB
++
药72h
床意义
DSA
尿胆原
+++
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
MLB
PRO
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
BVC
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
PRO
±
停药24h
床意义
WBC
0～2HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
便OB
±
药72h
床意义
NBC
WBC
0～2HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
WBC
++
药72h
床意义
脓球
少许
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24
床意义
PLI
PRO
±
药24h
床意义
WBC
3～5HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
注：药前基线值均正常
表21 药前正常药心电图检查异常床意义判断
组
受试者
药前
药
出现时间
判
甲组
PUY
正常
窦性心律齐
停药24h
床意义
乙组
ITY
正常
窦性心动缓
药24h
床意义
乙组
PLF
正常
窦性心动缓
药72h
床意义
PLF
正常
窦性心动缓
停药24h
床意义
325 药实验检查异常值良事件药物相关性分析
实验室检查中异常值中血TBILDBIL药物肯定相关异常值药物关均4日恢复正常范围
良事件药物相关分析见表23药物会引起口干（2例）均24h消失
良反应发生率见表24
表23良事件详细列表
姓名
良反应
程度
试验开始时间
出现时间
消失时间
处理
药物关系
甲组
YYT
心悸(数秒)
轻
818 1000
2003818 1430
818 1430
继续药
关
OIY
腹痛脐
2cm处压痛
轻
818 1000
2003823 1100
2003826
继续药
关
OB+++RBC14
2003823
2003826
继续药
肯定关
LLK
右腹隐痛
轻
818 1000
2003820 500
820 1000
继续药
关
口干
轻
2003818 1300
2003822
继续药
关
OIY
口干
轻
818 900
2003818 1200
2003823
继续药
关
TBIL增高
DBIL增高
(正常范围)
轻
915 1100
2003819
2003821
(DBIL正常值)
200391
继续药
关
326 药良反应发生例
见表
表24 良反应发生例
组
剂量ml
n
发生良反应例数
发生例
甲组
20
6
3
36
乙组
10
6
1
16
结
1 推荐Ⅱ期床研究剂量理
次10 ml次药引血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者明显适推荐II期床试验剂量10 ml次15 ml次引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性风险会太根获益风险分析严密监护尝试20 ml次然引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性尚属轻度时适诉发生频度较高慎
2 良反应剂量
10 ml次引起轻度良反应血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者觉症状20 ml次良反应发生例数增加
3 良反应分析
血胆红素轻度增高尿胆原阳性两次重复结果相推测药物引起轻度溶血致4日全部恢复正常良反应口干（2例）头晕（1例）皮疹（1例）未处理均24h消失
参考文献
1 SDA 药品床试验理规范 1999年9月
2 SDA 新药审批办法1999年4月
3 SDA 中药新药研究技术求 1999年11月
4 SDA 药品床研究干规定 2000年7月
5 郑筱萸编 中药新药床研究指导原（试行） 中国医药科技出版社2002年第1版
6 中华民国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准 国家中医药理局 ZY0016 1995126
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XXX注射液
Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
试验单位：XXXXXXXX医院
试验负责：XXX
试验设计：XXXXXXX
试验日期：2003年X月X日X月X日
申办单位：XXXXX限公司
(仅提供报告格式数文字均虚构巧合纯属偶然数前矛盾处请原谅)
XXX注射Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
摘
单次药耐受性试验：30名健康受试者根体重性机分配7剂量组（组1组2组3组4组5组6组7）组1组2组2组3组4组5组6组6组7组 4参费氏递增法（改良Fibonacci法）递增药组分静脉滴注XXX注射液5102030405060ml滴速2030滴min受试者接受相应剂量剂量开始剂量应未见良反应剂量观察药健康体XXX注射液反应耐受性
次（累积）药耐受性试验：12名健康受试者根体重性机分配甲乙两剂量组组6分静脉滴注XXX注射液2010 ml滴速2030滴min连续5d
结：（1）次10 ml次药引血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者明显适推荐II期床试验10 ml次15 ml次引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性风险会太严密监护尝试20 ml次然引起良反应尚属轻度发生频度较高慎（2）10 ml次引起轻度良反应血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者觉症状20 ml次引起良反应增加种血胆红素轻度增高尿胆原阳性两次重复结果相推测药物引起轻度溶血致良反应口干（2例）头晕（1例）皮疹（1例）
根国家药品监督理局XXX号批文求新药审批办法药品床试验理规范（GCP）中药新药床研究技术求中药新药床研究指导原XXX化学组成功治药效学毒理学研究资料2003年7月17日～2003年9月20日XXX限公司申报XXX注射液中药二类新药进行Ⅰ期床体耐受性试验总结报告
1 研究目
选择健康受试者安全初始剂量开始观察体XXX注射液耐受性制定品Ⅱ期床试验药方案提供
2 床资料研究方法
21 病例选择
211 入选标准
1．健康志愿者
2．年龄 18～50岁男女半
3．体重标准体重±10范围 [标准体重（kg）＝07×（身高cm－80）]
4．烟酒嗜
5．心肝肾血液等检查指标均正常范围
6．知情意志愿受试
212 排标准
1 妊娠期哺乳期妇女
2 具原发性心肝肾血液学疾病者
3 精神法律残疾患者
4 酒精药物滥病史
5 敏体质（两种两种药物食物花粉敏史者）
6 3月参加药物床试验者
7 正应预防治疗药物者
8 研究者认入组原
213 剔标准
已选入床研究属情况者作剔病例
1．符合纳入标准符合排标准者
2．次药未者
3．记录者
214 脱落（退出）标准
已选入床研究属情况者作脱落病例
1．受试者性差时量药
2．影响耐受性判断药物
3．受试者愿意继续进行床试验医生提出退出者
215终止试验标准
1．剂量递增程中出现严重良反应未达剂量应终止试验
2．半数受试者出现轻度良反应应终止试验
3 达剂量时未出现良反应应终止试验
22 研究药物方法
221 研究药物
试验药品：XXX注射液XXXX限公司提供规格：20ml支批号：XXXXX药品检验检验试验药须符合床研究质量标准（草案）批号需检验批号致
222 分组药方法
Ⅰ单次药耐受性试验
1．初试剂量确定：根改良Blach well法计算鼠ivivLD50未测出少210 gkg生药犬长毒试验静注90天出现毒性剂量174 gkg生药 160 029 gkg生药成60 kg计预计初试剂量174 g生药相注射液669 ml鼠长毒试验出现毒性剂量416 gkg 160 约0693 gkg生药成60 kg 计预计初试剂量416 g生药相注射液16 ml根计算结果宜选较剂量时结合床验操作性确定试验初试剂量5 ml 日
2．剂量确定：根犬长毒试验毒量174 gkg 110计算成60 kg剂量1044 g相注射液4015 ml根鼠长毒试验观察良反应剂量（52 gkg） 110计算成60 kg剂量156 g相注射液60 ml结合床操作性确定试验剂量60 ml 日
3．剂量递增方案：见表1参费氏递增法（改良Fibonacci法）递增受试者接受相应剂量剂量开始剂量应未见良反应剂量出现较重良反应时半数受试者出现轻度良反应未达剂量均应停止试验
表1 剂量递增方案
组
1
2
3
4
5
6
7
递增例
+1000
+1000
+500
+333
+25
+20
量ml
5
10
20
30
40
50
60
预设数
2
4
6
6
6
6
6
组男女半
4．试验例数：30例男女半
5．分组方法：男女受试者15例体重排序助DAS统计分析系统产生机号产生受试者序号序入组试验第1组开始参表2
表2 根体重机分组表
男性受试者
女性受试者
受试者序号
组
体重kg
剂量ml
受试者序号
组
体重kg
剂量ml
9
5
重
35
10
6
重
45
2
2
次重
10
9
5
次重
35
12
6
45
14
7
60
13
7
60
5
4
25
10
6
45
2
2
10
5
4
25
6
4
25
15
7
60
13
7
60
4
4
25
3
3
15
7
5
35
15
7
60
11
6
45
12
6
45
6
4
25
8
5
35
14
7
60
7
5
35
3
3
15
11
6
45
1
1
5
1
1
5
8
5
轻
35
4
4
轻
25
Ⅱ累积性耐受性试验
1 剂量：根单次药试验结果预做2剂量组申办者已知药效剂量范围1020ml追求安全性建议累积性试验剂量限剂量范围
2．疗程：日次连续静脉滴注5天
3 受试者例数：男女6
Ⅲ药方法
均相应剂量药物加5葡萄糖注射液250 ml 静脉滴注（糖尿病病史者改生理盐水250 ml）日次单次药剂量组1日连续药剂量组5日
223观察项目
1 口学特征：性年龄身高体重民族职业
2 般情况：观察试验前试验时间点心率心律呼吸血压体温
3 实验室检查：观察试验前时间血常规出血时间凝血时间尿常规（8项）便常规（加潜血）血液生化（包括肝功TBILDBILALTTPALBGGT肾功BUNCr血脂TGTCHDLLDL血GLU）血糖ECG
4 检查：观察试验前进行乙肝全项胸透B超（肝胆脾胰肾）检查筛选
5 良反应观察（见）
实验室检查结果出现异常重复测定次进步证实
224观察时点
1 受试者筛选：试验日8：00AM前完成受试病例登记体检理化检查等
2 准备期：试验前禁食 12 h
3 试验期：8：00AM开始静滴药124681224h观察记录般情况床症状体征第24时进行项理化检查果出现良反应时作相应理化检查试验期间次做剂量组试验初试剂量高剂量逐剂量组次进行时进行2 剂量组试验
4 访期：良反应者停药访3天观察良反应出现时观察般情况床症状体征进行项理化检查实验中出现良反应者应防症状体征相应理化检查恢复正常
药物良事件间相关性分析根肯定关关难判断关肯定关进行逐判断肯定相关相关视良反应实验室检查中出现床意义改变视作良反应
23 良事件记录质量控制伦理学求
严格GCP相关法规进行具体细节见研究方案
24 数理分析
1 数采集：①研究者必须保证数真实完整准确②研究记录项目均需填写空项漏项（记录空格划斜线）做更正时划线旁注改数说明理研究者签名注明日期擦涂覆盖原始记录③实验室检查项目齐全试验病例完成观察3天研究记录等资料交研究负责审核10天研究病历交项目负责
2 数监查：监察员审核份原始研究记录表逐份填写监察员审核页确认床试验数记录时准确规范完整监查员次访视书写床试验监查报告
3 数检查录入：统计单位数理员校录入疑问填写疑问表返回监查员研究者疑问表中问题进行书面解答签名交回数理员输入数库疑问表应妥善保
4．统计分析：统计员完成容包括：①受试数较少例结果应结合专业分析采DAS软件进行分析②统计受试者入选数量脱落剔病例情况口统计学基线特征安全性分析③描述性统计分析定性指标频数表百分率构成描述定量指标均数标准差值值中位数描述完成统计提交统计报告书
3 试验结果
31单次药耐受性试验
311受试者分配
受试者根体重性分配7剂量组组数药剂量见表3试验期间退出剔者
表3 受试者分组
组1
组2
组3
组4
组5
组6
组7
药剂量ml
5
10
20
30
40
50
60
参加数
2
2
6
6
6
4
4
退出数
0
0
0
0
0
0
0
剔数
0
0
0
0
0
0
0
312 组受试者般资料
组性相年龄身高体重民族职业等资料相重病史药物敏史（见表4）
表4 组受试者般资料
组1
组2
组3
组4
组5
组6
组7
n
2
2
6
6
6
4
4
性
男
1
1
3
3
3
2
2
女
1
1
3
3
3
2
2
民族
汉族
6
6
6
6
6
6
6
非汉族
0
0
0
0
0
0
0
职业
体力
3
2
4
3
2
2
3
非体力
3
4
2
3
4
4
3
年龄（岁）
mean
225
240
210
240
237
230
220
SD
35
28
32
31
10
08
24
值
25
26
25
29
25
24
25
值
20
22
16
21
23
22
19
中位数
225
240
215
235
230
230
220
身高（cm）
mean
1600
1605
1627
1653
1648
1618
1655
SD
71
78
60
115
60
121
134
值
165
166
170
181
171
178
183
值
155
155
156
150
157
150
154
中位数
1600
1605
1620
1640
1650
1595
1625
体重（kg）
mean
495
495
556
553
553
525
590
SD
64
07
61
102
76
100
127
值
54
50
64
68
64
62
75
值
45
49
47
42
46
42
45
中位数
495
495
555
550
555
530
580
史
2
2
6
6
6
4
4
0
0
0
0
0
0
0
敏史
2
2
6
6
6
4
4
0
0
0
0
0
0
0
313 药前观察指标
药前体检实验室检查心电图B超检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告中超正常值范围结果详细列表57异常均明显床意义
表5 药前血液学检查异常指标
组
受试者
指标
测定值
正常范围较
判
组1
ZHR
N（）
800
高
床意义
组2
CCC
RBC（×1012L）
551
高
床意义
组3
JHG
N（）
480
低
床意义
组4
MKI
L（）
420
高
床意义
G（gL）
334
高
床意义
组5
PLO
L（）
470
高
床意义
NJU
RBC（×1012L）
613
高
床意义
Hb（gL）
175
高
床意义
组7
NHU
Hb（gL）
164
高
床意义
BHY
N（）
760
高
床意义
表6 药前尿常规检查异常指标
组
受试者
指标
结果
判
组2
MJU
尿胆原
±
床意义
NHY
RBC
2～4HP
床意义
WBC
1～2HP
床意义
组3
NHU
尿胆原
±
床意义
MKI
尿胆原
±
床意义
MJU
尿胆原
±
床意义
NHY
RBC
0～1HP
床意义
组5
NHY
尿胆原
+
床意义
NJU
尿胆原
±
床意义
组6
MJU
WBC
0～1HP
床意义
NHY
WBC
0～5HP
床意义
表7 药前心电图B超检查异常指标
组
受试者
指标
结果
判断
组1
NHT
心电图
窦性心律齐
床意义
NJU
B超
肝右叶钙化灶
床意义
组7
NHY
心电图
窦性心动缓
床意义
VGT
心电图
窦性心动缓
床意义
314 药异常值床意义判断
药前体检实验室检查心电图等检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告表814详细列出异常检查结果判断床意义
表8 药前基线值正常药异常血液学指标床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
判
组3
MMM
PLT（×109L）
99
床意义
POI
TBIL（µmolL）
58
床意义
DBIL（µmolL）
10
床意义
MKI
PLT（×109L）
82
床意义
ALT（IUL）
41
床意义
LLO
N（）
79
床意义
组4
TRE
WBC（×109L）
37
床意义
BGT
N（）
80
床意义
组5
HHJ
L（）
41
床意义
PLO
TBIL（µmolL）
307
床意义
DBIL（µmolL）
95
床意义
组6
POI
WBC（×109L）
30
床意义
OIU
TBIL（µmolL）
311
床意义
POI
TBIL（µmolL）
293
床意义
组7
PLI
WBC（×109L）
39
床意义
KIU
RBC（×1012L）
577
床意义
IIP
Hb（gL）
109
床意义
TBIL（µmolL）
358
床意义
LOI
RBC（×1012L）
572
床意义
TBIL（µmolL）
458
床意义
注：药前基线值均正常值范围
表10 药前正常药异常尿常规指标床意义判断
组
受试者
指标
药前
药
判断
组1
LLO
尿胆原
±
床意义
组2
PPO
尿胆原
±
床意义
PPI
PRO
±
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
±
床意义
组3
TRE
尿胆原
+++
床意义
OIU
尿胆原
+
床意义
RTY
WBC
0～1HP
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
+
床意义
UUY
RBC
0～1HP
床意义
GLU
±
床意义
尿胆原
+
床意义
组4
KJU
WBC
0～1HP
床意义
OLI
尿胆原
+
床意义
RRE
WBC
0～1HP
床意义
组5
NJY
WBC
0～1HP
床意义
尿胆原
+
床意义
YTR
尿胆原
±
床意义
KIU
WBC
0～2HP
床意义
组6
POL
WBC
0～1HP
床意义
尿胆原
+++
床意义
MKI
WBC
0～2HP
床意义
尿胆原
±
床意义
LOI
RBC
0～1HP
床意义
WBC
0～1HP
床意义
组7
MKI
GLU
±
床意义
尿胆原
±
床意义
MJY
GLU
±
床意义
ERD
GLU
±
床意义
尿胆原
+++
床意义
PLI
尿胆原
±
床意义
注：药前基线值均正常
表13 药前心电图检查异常变化
组
受试者
药前
药
判断
组1
NHU
窦性心律齐
窦性心律齐
床意义
组3
MKO
电轴右偏STⅢavR
移<005mv钟转位
电轴右偏钟转位
床意义
组3
MMK
窦性心律齐窦缓
窦性心动缓
床意义
组4
BGF
窦性心律齐
窦性心律齐
床意义
组7
NJU
窦性心动缓心律齐
窦性心动缓心律齐
床意义
组7
LKJ
窦性心动缓心律齐
窦性心动缓
床意义
组5
NHG
正常
窦性心动缓
床意义
组7
NVC
正常
窦性心动缓
床意义
315 药实验检查异常值良事件药物相关性分析
1．实验室检查异常值药物相关性：血TBILDBIL尿胆原异常药物肯定相关异常值药物关
2良事件药物相关分析：见表23药物会引起头晕皮肤适1例
表14 良事件详细列表
组
姓名
良反应
程度
药开始时间
出现时间
消失时间
处理
药物关系
组1
NKL
头晕胸闷
轻
2003717 920
2003717 1120
2003717 1220
继续药
关
组3
BHU
右肺干罗音
轻
2003730 1035
2003731
2003731
继续药
关
组4
MNJ
便稀溏(2次)
轻
200384 1100
200384
200384
继续药
法判定
LKG
脐周腹痛
轻
200384 1100
200384 1500
200384 1800
继续药
法判定
NKI
咽部干痛
轻
200384 1050
200384 1300
200385 900
继续药
关
组6
LOP
皮疹
轻
2003811 1055
2003811 1300
2003813 700
继续药
肯定关
VCX
头痛
轻
2003811 955
2003811 1150
2003811 1800
继续药
法判定
PLU
头晕
轻
2003811 955
2003811 1230
2003811 1600
继续药
关
组7
XSW
窦性心动缓
中
2003813 954
2003813
2003813
继续药
关
316 药良反应发生例
组
剂量ml
n
发生良反应例数
发生例
组1
5
2
0
02
组2
10
2
0
02
组3
20
6
2
26
组4
30
6
1
16
组5
40
6
2
26
组6
50
6
2
26
组7
60
6
3
36
32次药（累积）耐受性试验
321 受试者分配
受试者根体重性分配2剂量组组数药剂量见表15试验期间退出剔者
表15 受试者分组
甲组
乙组
药剂量ml
20
10
参加数
6
6
退出数
0
0
剔数
0
0
322 受试者般资料
组性相年龄身高体重等口统计学资料相重病史药物敏史（见表16）
表16 组受试者般资料
甲组
乙组
n
6
6
性
男
3
3
女
3
3
民族
汉族
6
6
非汉族
0
0
职业
体力
6
6
非体力
0
0
年龄（岁）
mean
223
285
SD
14
46
值
24
34
值
20
23
中位数
225
295
身高（cm）
mean
1627
1618
SD
54
68
值
170
173
值
156
156
中位数
1615
1595
体重（kg）
mean
568
524
SD
52
78
值
63
66
值
48
43
中位数
580
515
史
6
6
0
0
敏史
6
6
0
0
323 药前观察指标
药前体检实验室检查心电图B超检查结果详细列表见I期床耐受性统计报告未见床意义异常值
324 药异常观察指标床意义判断
药体检实验室心电图检查等详细列表见I期床耐受性统计报告异常发现良事件见表1723
表17 药前前正常药异常血液学检查指标床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
出现时间
判
甲组
CFT
L（）
43
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
77
停药24h
床意义
MKI
RBC（×1012L）
189
药24h
床意义
PLT（×109L）
82
药24h
床意义
L（）
42
停药24h
床意义
LOP
RBC（×1012L）
638
药24h
床意义
Hb（gL）
162
药24h
床意义
PLT（×109L）
429
药24h
床意义
RBC（×1012L）
599
药72h
床意义
Hb（gL）
177
药72h
床意义
L（）
46
停药24h
床意义
ALT（IUL）
41
停药24h
床意义
KJH
RBC（×1012L）
345
停药24h
床意义
Hb（gL）
109
停药24h
床意义
PLT（×109L）
69
停药24h
床意义
OIY
RBC（×1012L）
693
药24h
床意义
Hb（gL）
175
药24h
床意义
TBIL（µmolL）
380
药24h
床意义
RBC（×1012L）
552
药72h
床意义
Hb（gL）
168
药72h
床意义
TBIL（µmolL）
407
药72h
床意义
DBIL（µmolL）
85
药72h
床意义
Hb（gL）
161
停药24h
床意义
空腹血糖(mmolL)
364
停药24h
床意义
TBIL（µmolL）
427
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
151
停药24h
床意义
乙组
BHY
Hb（gL）
162
停药24h
床意义
DBIL（µmolL）
75
停药24h
床意义
HGF
PLT（×109L）
91
停药24h
床意义
NKI
L（）
45
停药24h
床意义
OIY
空腹血糖(mmolL)
383
停药24h
床意义
注：药前基线值均正常值范围
表19 药前正常药尿便常规检查异常床意义判断
组
受试者
指标
药前值
药值
出现时间
判
甲组
JJH
WBC
0～1HP
药24h
床意义
WBC
0～1HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
PLU
WBC
0～2HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
WBC
0～1HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24h
床意义
DER
RBC
0～2HP
药72h
床意义
尿胆原
+++
药72h
床意义
便OB
+++
停药24
床意义
BJI
RBC
0～1HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
EWS
WBC
0～1HP
药72h
床意义
MLN
尿胆原
+++
药72h
床意义
WBC
0～1HP
停药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
乙组
MJH
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24h
床意义
便OB
++
药72h
床意义
DSA
尿胆原
+++
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
MLB
PRO
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
BVC
尿胆原
±
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
PRO
±
停药24h
床意义
WBC
0～2HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
便OB
±
药72h
床意义
NBC
WBC
0～2HP
药24h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
WBC
++
药72h
床意义
脓球
少许
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
停药24
床意义
PLI
PRO
±
药24h
床意义
WBC
3～5HP
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
尿胆原
±
药72h
床意义
注：药前基线值均正常
表21 药前正常药心电图检查异常床意义判断
组
受试者
药前
药
出现时间
判
甲组
PUY
正常
窦性心律齐
停药24h
床意义
乙组
ITY
正常
窦性心动缓
药24h
床意义
乙组
PLF
正常
窦性心动缓
药72h
床意义
PLF
正常
窦性心动缓
停药24h
床意义
325 药实验检查异常值良事件药物相关性分析
实验室检查中异常值中血TBILDBIL药物肯定相关异常值药物关均4日恢复正常范围
良事件药物相关分析见表23药物会引起口干（2例）均24h消失
良反应发生率见表24
表23良事件详细列表
姓名
良反应
程度
试验开始时间
出现时间
消失时间
处理
药物关系
甲组
YYT
心悸(数秒)
轻
818 1000
2003818 1430
818 1430
继续药
关
OIY
腹痛脐
2cm处压痛
轻
818 1000
2003823 1100
2003826
继续药
关
OB+++RBC14
2003823
2003826
继续药
肯定关
LLK
右腹隐痛
轻
818 1000
2003820 500
820 1000
继续药
关
口干
轻
2003818 1300
2003822
继续药
关
OIY
口干
轻
818 900
2003818 1200
2003823
继续药
关
TBIL增高
DBIL增高
(正常范围)
轻
915 1100
2003819
2003821
(DBIL正常值)
200391
继续药
关
326 药良反应发生例
见表
表24 良反应发生例
组
剂量ml
n
发生良反应例数
发生例
甲组
20
6
3
36
乙组
10
6
1
16
结
1 推荐Ⅱ期床研究剂量理
次10 ml次药引血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者明显适推荐II期床试验剂量10 ml次15 ml次引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性风险会太根获益风险分析严密监护尝试20 ml次然引起血胆红素轻度增高尿胆原阳性尚属轻度时适诉发生频度较高慎
2 良反应剂量
10 ml次引起轻度良反应血胆红素轻度增高尿胆原阳性受试者觉症状20 ml次良反应发生例数增加
3 良反应分析
血胆红素轻度增高尿胆原阳性两次重复结果相推测药物引起轻度溶血致4日全部恢复正常良反应口干（2例）头晕（1例）皮疹（1例）未处理均24h消失
参考文献
1 SDA 药品床试验理规范 1999年9月
2 SDA 新药审批办法1999年4月
3 SDA 中药新药研究技术求 1999年11月
4 SDA 药品床研究干规定 2000年7月
5 郑筱萸编 中药新药床研究指导原（试行） 中国医药科技出版社2002年第1版
6 中华民国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准 国家中医药理局 ZY0016 1995126
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