软胶囊研制手册


    软胶囊研制手册
    ―――配方设计产品中试
    简 介
    般药物分类:
    分 类
    穿透性
    溶解性
    



    Class1
    Class3

    Class2
    Class4
    Class1 例:diltiazem
    Class2 例:尼非
    Class3 例:胰岛素
    Class4 例:紫杉醇
    Class2药物通常剂型转变药物溶液程中INDAS(晶型转化定型晶体)SOLDAS(固体分散)EMDAS(微乳化)NANODAS(纳米)等技术提高溶解度
    效果排列:NANODAS→EMDAS→软胶囊=SOLDAS→粉末状固体物质
    Class3药物通胃肠道细胞膜时通常采技术提高穿透性:YACDAS(口服疫苗系统生物降解微米亚微米系统M细胞靶辅助)LOCDAS(胃肠道受体靶激活胃肠道受体靶生物降解亚微米颗粒)PROMDAS(异常吸收促进剂)GRDAS(胃肠道衡系统)Smart Pill(装置剂型系统)

    软胶囊填充液(药液)类型:
    1. 药物水溶性植物油脂肪酸脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液
    2. 药物水溶性挥发性液体聚乙二醇非离子表活剂制成澄明液体
    3. 药物植物油植物油加非离子表活剂聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂药物粒度应80目



    处方前研究
    文献检索:1关药典:BPUSP均(光盘)中国药典(书)
    2Physican's Desk Reference(PDR):药理床研究法量良反应等(光盘)
    3Martindale(光盘)
    4Merck Index(书)
    5Florey(抗生素类暂)
    6Vidal(暂)
    7Patent evaluation(浏览国专利局网站)
    处方组成
    l 溶剂(助溶剂):
    1.甘油三乙酸酯柠檬酸三乙酯三油酸甘油酯油酸乙酯辛酸乙酯苯甲醇NN-二甲基乙酰胺N-甲基吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮聚乙二醇200~600二甲基异山梨醇羟丙甲基纤维素甘油丙二醇乙醇Transcutol(Diethyl glycol monoethyl ether)
    2.中常:甘油三乙酸酯PEG400乙醇二甲基异山梨醇甘油丙二醇
    3.常量:5%~25%
    4.实验设计溶解度筛选时:25%10%5%1%
    l 表面活性剂:
    1.低HLB值表活剂亲脂油中溶解度HLB值高表活剂亲水性水中溶解度
    HLB:1~3 消泡剂
    HLB:3~6 WO型乳化剂
    HLB:7~9 润湿剂
    HLB:8~18 OW乳化剂
    HLB:15~18 增溶剂
    2.亲水性表活剂(量0~25%):HLB值10
    数亲水性表活剂胃肠道效抑制油类脂解亲水性表活剂胃肠道抑制油类脂解油溶液形成乳化生成乳粒粗易胃肠道吸收亲水性表活剂般量1~5%增溶 表活剂受局限量取决药物达预想溶解度配方稳定药物溶液胃肠道中消化液接触时生成微乳颗粒直径应约5~50毫微米
    常亲水性表活剂:吐温20吐温80聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯氢化蓖麻油
    3.亲油性表活剂(量5~30%):HLB值10
    亲油性表活剂降低亲水性表活剂油类脂解抑制作药物生物利度提高
    亲油性表活剂胃肠液中产生细腻均水包油乳剂促进药物快速完全吸收亲油性表活剂身难药物油溶液相混溶
    常亲油性表活剂:司盘20司盘60司盘80Crodet04(聚氧乙烯月桂酸)Cithrol 2MS(聚氧乙烯硬脂酸)聚氧乙烯化玉米油
    4.混合表活剂说HLB值组成表活剂HLB值相加出HLB值具加合性
    例:AB两种表活剂混合HLB值式计算:
    HLB(Wa×HLB+Wb×HLB)(Wa+Wb)
    l 生物利度增加剂:
    1. Labrafil M 1944 CS(Oleoyl Macrogol-6 glycerides)
    2. Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol-6 glycerides)
    3. Labrasol (Cprylocaproyl macrogol-8 glycerides)
    4. Lauroglycol 90 (Propylene glycol monolaurate)
    5. Plurol oleique CC 497 (Plyflyceryl-6 dioleate)
    产品Gattefosse提供
    l 抗氧化剂:
    1.长链饱脂肪酸极易氧化时相容药物容易氧化油类混合液中应添加油溶性抗氧化剂抗氧化剂常量001~015%
    a) Butylated hydroxyanisole(BHA)量:002%
    b) 维生素E 量:0001~005%
    c) Butylated hydroxytolune(BHT)量:002%
    d) 培酸丙酯(Propyl gallate)量:001~01%
    2.配方中抗氧化剂量优化:
    果药液基质油脂油脂易酸败类药液中常加入抗氧化剂防止油脂酸败高纯化油高纯度花生油分馏油需少量抗氧化剂
    抗氧化剂单独混合起配方中低高浓度配成配方溶液然药液装进软胶囊中软胶囊包装HDPE瓶中置40℃75%RH恒温恒湿箱中3月然1月2月3月取样HPLCTLC方法测定含量降解产物变化时测定物理变化

    ◆◆◆举例:
    药 物:骨化三醇(Calcitriol)-250mg粒
    油 脂:油高纯度花生油
    抗 氧 化 剂:BHABHT
    配 方:四配方含浓度抗氧化剂配方5(抗氧化剂)
    检 查:物理化学检查结果符合预定标准
    稳定性实验:40℃75%RH

    稳定性实验结果:
    品月降解产物显著增加
    含001%003%抗氧化剂配方含量降解产物变化
    BHA+BHT浓度002%时药物油脂降解受抑制
    结:
    根稳定性实验结果配方中含油002%(BHA+BHT)抗氧化剂佳配方产品中试生物等效性研究
    l 防腐剂:
    配方中加抗氧化剂外应加入防腐剂抑制细菌生长
    常防腐剂:1羟苯甲酸甲酯 常量:0015~02%
    2羟基苯甲酸丙酯 常量:001~002%
    3苯甲酸钠 常量:002~05%

    油溶液(量30~70%)选择
    1. 长链脂肪酸(C16~C18)甘油酯肠道淋巴吸收脂溶性高药物(logP>5)外数中等脂溶性药物(logP<4)首先长链脂肪酸甘油酯中释放出然胃肠道吸收淋巴吸收
    2. 中长链脂肪酸(C8~C12)甘油酯肝门吸收入血药物中长链脂肪酸甘油酯溶液生物利度高长链脂肪酸系统溶液中长链脂肪酸极性通透性高长链脂肪酸关脂类高极性会导致油水分配系数降低油水分配系数降低加速药物释放胃肠液中吸收入血
    3. 油类胃肠道消化性药物生物利度关消化油类系统终生成乳滴加速药物吸收脂肪酸作配方中药物溶剂碳链越长药物生物利度增加程度越C18>C4>C0
    4. 长链脂肪酸油中链脂肪酸油混合时会药物溶解度生物利度产生明显增加效果
    5. 酯类胃肠道脂解太快时会引起药物沉淀药物溶解前脂解产物已吸收配方中应选择适表活剂油脂控制脂解速率例中链脂肪酸甘油三酯身混合少量长链脂肪酸甘油三酯会加速脂解混合中长链脂肪酸甘油酯浓度增加时脂解速率降见长链脂肪酸三甘油酯具降低酯水解性质
    6. 浊度点应0度色味氧化高度稳定

    植物油中含脂肪酸百分较
    油类
    C120
    C140
    C160
    C180
    C181
    C182
    C183
    C200
    豆油
    01
    02
    10
    4
    250
    520
    74
    03
    玉米油
    0
    06
    14
    23
    300
    500
    16
    03
    橄榄油
    0
    0
    12
    23
    720
    110
    07
    04
    棉籽油
    04
    08
    23
    24
    210
    490
    14
    02
    花生油
    01
    05
    107
    27
    490
    290
    08
    12
    葵花油
    0
    01
    58
    63
    330
    520
    03
    06

    470
    158
    90
    24
    66
    18
    0
    10
    棕榈油
    02
    11
    415
    43
    433
    84
    03
    03
    菜籽油
    0
    0
    45
    12
    540
    230
    100
    08


    l 配方中溶剂
    药物分散均匀通常油类基质配方中加入亲水性溶剂药物胃肠液中均匀分散防止油相水相分离般三醋酸甘油酯丙二醇等量配方5%~15%少乙醇软胶囊干燥时乙醇极易药液扩散明胶壳然挥发
    PH稳定剂:
    包括柠檬酸酒石酸富马酸乙酸甘氨酸精氨酸赖氨酸磷酸氢钾辅料选择标准:
    1 安全适
    2 量选药典辅料
    3 批间质量恒定
    4 严格标准检查
    5 严格控制杂质
    6 易生产易放
    7 明胶相容性
    溶解度试验
    l 常规法
    量药物粉末加含250毫升溶液500毫升烧瓶中37℃连续搅拌振摇隔定时间吸取2毫升溶液滤必时适稀释然进行含量测定水溶液紫外法油机溶剂HPLC
    l 简化常规法
    量药物粉末加含5毫升油混合液试中室温连续振摇24~48时然离心清液滤进行含量测定水溶液紫外法油机溶剂HPLC
    l 加速法
    量药物粉末加含10毫升溶液容器中缓慢加热容器直药物全部部分溶解时停止加热溶液缓慢降温液体降需温度时心吸取清液滤必时适稀释然进行含量测定水溶液紫外法油溶液机溶剂HPLC
    预测药物混合溶液中溶解度
    处方设计时果药物溶解度达处方求溶液中加入溶剂含体积百分f溶剂体系:
    logCs=flogCc+(1-f)logCw=f[log(CcCw)]+logCw
    Cs药物混合溶液中溶解度
    F=溶剂容量百分
    Cc=药物溶剂中溶解度
    Cw=药物水中溶解度
    根药物溶解度该方程系列理配处方加快处方筛选进程理处方实验证明
    果溶剂含量高药物P值较时方程计算结果较偏差利文献中P值预测药物混合液中溶解度:
    logCs=logCw+f(089logP+003)
    配方中溶剂助溶剂配优化
    溶剂体系中含两溶剂式:
    验公式:logCs=logCw+Σ{fn*[log(CcnCw)100]}
    Cs=药物预想剂量(mgml)
    Cw=药物水中溶解度
    F=溶剂配方中百分
    N=溶剂数目
    Cc=药物溶剂中溶解度
    举例略

    软胶囊配方设计时关键参数
    1. 载药量
    2. 药液分散性
    3. 药液中油脂性质量
    4. 表活剂性质
    5. 药物释放速率
    分析方法建立
    l UV
    适药物水溶液溶出速率测定
    l HPLC
    观察药物水中弱酸弱碱缓液乙醇甲醇乙腈异丙醇氯仿机溶媒中溶解度作药物提取溶媒配制流动相
    口服药物剂型设计
    1. 药物辅料理化性质
    2. 药物药动学药效学
    3. 生产性
    4. 价格接受性
    5. 易注册
    l 药物物理特性
    1. 药物溶解度
    ★ 植物油中溶解度
    ★ 矿物油中溶解度
    ★ 中链甘油三酯中溶解度
    ★ 聚乙二醇(PEG400~600)中溶解度
    ★ 非甘油三酯机溶媒中溶解度
    ★ 01N HCl(pH1~2)缓液(pH45556575)中溶解度
    ★ 助溶剂中溶解度
    测定药物溶解度温度:
    ★ 4℃――饱浓度药物物理稳定性
    ★ 37℃――数药物体溶解吸收
    ★ 室温(20~25℃)――分析测定
    2. 药物晶型
    3. 粒度分布
    4. 疏松密度压紧密度
    5. 熔点
    6. 晶型
    7. 分配系数
    8. 解离常数(pKa)
    9. 潮解性
    10.挥发性
    l 化学特性
    1. 药物鉴
    ★ 红外
    ★ 紫外
    ★ TLC
    ★ 热分析(DSC)
    ★ 折光系数
    2. 含量测定(UVHPLC)
    3. 异构体测定
    4. 杂质分析
    l 破坏性试验(固态液态)
    1. 温度
    2. 酸(盐酸)
    3. 碱(氢氧化钠)
    4. 光(UV)
    5. 湿度
    6. 氧(H2O2)
    油质药液
    l 软胶囊油质药液成分组成:
    脂溶性药物油类(植物油脂肪酸)助溶剂表面活性剂防腐剂
    l 油质填充药液物理性质
    1. 粘度太高保证药液35℃时易流动(生产时易泵出)
    2. 含水量高(佳3~4%)
    3. 密度(脱气控制指标)
    4. PH(范围30~75)
    5. 药物均匀性
    l 软胶囊中药物溶媒选择
    1. 常水溶性油类
    ★精练植物油:包括分馏油(Migylol812813)纯化花生油
    常植物油:
    a) 分馏油(Migylol812813)
    b) 纯化花生油
    花生油10℃左右呈现絮状然凝固成膏状选择花生油作溶剂时应考虑素
    c) 豆油
    豆油常选长链脂肪酸三甘油酯油常Migylol 812中链脂肪酸三甘油酯油长链中链脂肪酸三甘油酯油混合时达效果
    d) 玉米油
    e) 日葵子油
    f) 橄榄油
    g) 棕榈油
    h) 菜籽油
    i) 芝麻油
    j) 棉籽油
    k) 蓖麻油
    l) 薄荷油
    ★中级脂肪酸甘油酯
    常合成油:
    中长链甘油三酯甘油二酯常葵酸辛酸甘油三酯
    ★脂肪酸
    常脂肪酸:
    a)油酸
    b)亚麻酸
    c)亚油酸
    d)硬脂酸(18C)
    e)月桂酸(12C)
    f)棕榈酸(16C)
    g)葵酸
    h)辛酸
    常脂肪酸首选油酸
    ★矿物油
    油选择取决药物油中溶解度
    2. 水互溶溶媒
    聚乙二醇(PEG200~600)
    丙二醇(PG)
    乙醇(995%)
    甘油
    非离子表面活性剂
    l 油类表活剂配方中常浓度
    成分
    般适
    较适

    消化油
    10~90%
    20~60%
    25~45%
    亲水性表活剂
    10~60%
    25~60%
    30~45%
    亲油性表活剂
    5~60%
    10~45%
    20~40%
    配方组成logP2水难溶性药物效果亲油性表活剂降低消亲水性表活剂体植物油脂解抑制作者选脂解没抑制作亲水性表活剂增加药物生物利度
    配方设计时应考虑油表活剂身混合液性质组成生物利度影响生产成
    l 二次方程模型
    logS=ß1X1+ß2X2+ß3X3+ß4X4+ß5X5+ß6X6+α
    S=药物混合液中溶解度
    X1溶剂1容积百分
    X2溶剂2容积百分
    X3溶剂3容积百分
    X4溶剂1溶剂2相互作
    X5溶剂1溶剂3相互作
    X6溶剂2溶剂3相互作
    ß回系数
    α机误差
    计算:软件包SAS进行逐级回法计算
    l 药物油水分配系数
    计算药物极性亲酯性常方法测量药物油水分配系数(Pow)
    Pow=药物油中浓度药物水中浓度
    测定方法:
    A)摇瓶法
    溶定量药物水相油相装入锥形瓶中震摇30分钟分配衡静置5分钟两相分层分离出水相水相2000rmp离心15分钟然适方法测定药物水相中浓度(Cw)设定水相中原药物浓度CCw分配系数
    Pow=(CCw)Cw
    B)HPLC法
    摇瓶法速度慢重现性差选HPLC法HPLC法测定油水分配系数原理:药物油水分配系数(P)容量子(K')呈线性关系:
    logP=alogk'+c
    k'=(tR-t0)t0
    式中ac均常数t0死时间tR药物保留时间
    选组已知P值系物测定tR计算k'建立logPlog k'线性关系方程求ac
    优点:速度快重现性样品纯度求高样品需定量分析
    C) TLC法
    HPLC法相似根药物移值Rf药物该系统中分配系数P关系测定
    LogP=Rm+logK
    Rm=log[(1-Rf)Rf]
    式中k常数Rf移值
    实验数建立线性方程测药物Rf值求出P值
    减少较高脂溶性药物P值误差油相水相例11降1419提高药物水相中溶解度油相水相例19分配系数式计算:
    P=(10CCw)Cw
    测定药物油水分配系数时选正辛醇油相

    软胶囊药液测定
    l 溶解性测定
    配药液放入0℃5℃25℃40℃环境中观察7天时间沉淀浑浊生成测定药物含量变化
    l 目测检查
    02ml药液加含300ml水烧杯中水浴温度调37℃磁棒缓慢搅拌溶液观察油滴水中均匀分散生成奶状乳液该配方配方难生成乳滴停止搅拌油滴变分层出现该配方中组分例佳需重新配观察重复两遍保证重现性
    l 乳滴粒度
    定量药液加含900毫升工胃液工肠液溶出速率瓶中37℃200rmp搅拌60分钟取样测定溶液中油滴粒度佳范围:100~250nm10微升油液加入10毫升水中然测定水溶液中油滴粒度
    l 初步加速稳定性试验
    A 药液空白液密封行放置6080℃烘箱中周两周时取样测定药物含量变化空白液变化
    B 药液空白液行置紫外光段时间然测定药物含量空白液变化
    C 药液空白液开口行放置40℃75%相湿度恒温恒湿箱中1周2周3周4周取样测定药物含量空白液变化
    l 药物明胶相容性测定
    A 药物明胶混合液密封置6080℃烘箱中周两周时取样测定药物含量变化降解产物变化
    B 药物明胶混合液密封置40℃75%相湿度烘箱中月三月时取样测定药物含量变化降解产物变化

    初步生物利度生物等效性测定
    稳定配方筛选出应定配方进行生物利度生物等效性测定现药物剂型进行较应测试三配方
    1. 动物选择:鼠家兔狗
    2. 数量:机取样组三六
    3. 生物等效性较:
    A 相剂型品相
    a) 相活性成分
    b) 相浓度
    c) 相剂型
    d) 相药途径
    B 剂型品相
    1)相活性成分
    2)浓度
    3)剂型
    4) 相药途径
    4 品选择
    A 市场专利药专利药唯品
    B 市场两产品选专利药品
    C 市场产品均仿制药选占市场份额者品
    5 生物利度测定
    市场合适剂型进行较组动物静脉药实验动物口服药两血药浓度面积计算药物生物利度
    F=(口服AUC静注AUC)×(静注剂量口服剂量)×100
    6 取样间隔时限
    A 血药浓度升期药物吸收相足够时间点
    B 预期血药浓度(Cmax)范围足够时间点
    C 药物消相足够时间点
    D 取样时间应少药物药物代谢产物半衰期三倍
    7 样品处理储存分析
    血样采集应立离心分离出血浆血浆干冰中速冻运送-80℃保存
    血样分析前应室温解冻然HPLC方法分析药物代谢产物
    8 生物测定方法认证
    A 精确性
    B 准确性
    C 线性范围
    D 特异性
    E 敏感性
    F 回收率
    G 稳定性
    9 实验数处理
    A 数转换
    B 方差分析
    C 试药液品均值差
    D 动物组差异
    E 90%置信限范围(80~125%)
    F 药动学参数较
    AUC0LQC
    AUC0inf
    Cmax
    Tmax
    Kel
    T12
    注意事项
    1通常药物吸水会引起软胶囊壳中水分发生变化药物亲水性应药物保持5%水
    l 药液中含水分超20%含低分子量水互相混溶溶剂:丙二醇甘油乙醇丙酮胺酸脂类等均软胶囊软化溶解药液含量溶剂宜制成软胶囊
    l 药液pH应控制25~75间否软胶囊储存期间明胶酸水解泄漏弱碱性明胶变性影响软胶囊崩解
    l 软胶囊原料明胶中铁含量超00015%免铁敏感药物产生变质
    2PEG作药物溶媒时PEG吸收软胶囊壳中水分软胶囊变硬PEG溶液中加入5~10%甘油丙二醇PEG胶囊壳吸水作改善制备硝苯软胶囊时PEG400溶媒软胶囊壳储存时会缩水塑化难崩解加入少量甘油丙二醇胶壳塑化改善崩解时间符合求
    3难溶水药物油溶解加入表面活性剂制成软胶囊中药物分子状态溶油中体油相表活剂作发形成乳剂淋巴进入血液受首效应影响产生较高生物利度吐温-80等含聚氧乙烯表活剂溶解红细胞膜产生溶血作缺点应控制浓度安全聚甘油酯蔗糖酯等表活剂
    4药物做成混悬液制成软胶囊药物粉末少80目筛混悬液分散介质常植物油PEG400应加入助悬剂

    软胶囊混悬药液配方设计
    药物制成混悬剂装入软胶囊混悬液液体基质植物油脂肪矿物油蜡硅油乙氧基化植物油蜡非离子表活剂水溶性糖溶液聚乙二醇三醋酸甘油酯醋酸丙稀具1-6碳脂肪醇元醇PVP溶液糖溶液
    l 助悬剂
    常助悬剂:油辛酸丙二醇酯辛酸甘油酯PEG400PEG600PEG3350PEG8000PVP丙二醇Carbomer934氢化棕榈油氢化蓖麻油羟甲纤维素75%麦芽糖浆吐温-80羧甲基纤维素
    混悬药液应具良流动性物理化学稳定性软胶囊容积求量混悬药液制成软胶囊时需胶囊基质吸附率表示1克固体药物制成填充软胶囊混悬液时需液体基质克数影响固体药物基质吸附率素药物粒度晶型密度含水量亲油性亲水性
    基质吸附率=基质重固体药物重
    基质吸附率通测定混悬液重药液压磨匀浆制成混悬液真空脱气测定混悬液重测混悬液倒数该混悬液基质吸附率混悬液基质吸附率越低重越胶囊体积越
    l 润湿剂
    乙二醇非离子型基质少需加润湿剂植物油基质加润湿剂药物固体完全润湿油中含2~3%豆磷脂理想润湿剂
    l 混悬稳定剂
    配方设计时应考虑加入混悬稳定剂防止混悬固体沉淀保持均匀常混悬稳定剂常浓度:
    品 名
    油基质浓度
    品 名
    非油基质浓度
    蜂蜡
    5%
    PEG4000
    1~15%
    固体石蜡
    5%
    PEG6000
    1~15%
    混合蜡
    10~30%
    固体非离子表活剂
    10%
    单硬脂酸铝
    3~5%
    固体乙二醇脂类
    10%
    乙基纤维素100cps
    5~10%
    乙酰单油酸酯
    5%
    难溶水非常亲油药物采油性基质混悬剂型

    检验混悬液生产适性
    10毫升注射器针筒抽吸定量混悬液针头号相混悬液中药物颗粒2~10倍推出溶液时观察针头堵塞

    软胶囊壳
    l 软胶囊壳配方组成:
    明胶 40~70% 基质
    甘油(85%) 10~25% 增塑剂(软化剂)
    山梨醇(70%) 5~15% 增塑剂
    水 20~40% 溶剂
    羟基苯甲酸甲酯 16% 防腐剂
    羟基苯甲酸丙酯 004% 防腐剂
    二氧化钛 02~12% 遮蔽剂
    奎林黄 0015~03%黄色素
    专利兰 0015~002%蓝色素
    Canthaxanthin QS 红色素
    氧化铁黄 QS 黄色素
    氧化铁红 QS 红色素
    蔗糖 5% 甜味剂硬度调节剂(口嚼软胶囊)
    乙基香兰醛 01% 矫味剂
    邻苯二甲酸醋酸纤维 4% 肠溶材料
    富马酸 01~10% 增进胶囊崩解剂防止明胶醛类鞣化变软
    磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH防止湿度药物影响
    软胶囊基配方
    明胶 47%
    甘油 15%
    水 38%
    成分混合加热60℃搅拌生成均匀溶液
    组分配应根填充药物溶液调整
    ★明胶:
    明胶软胶囊壳成分明胶A型B型分A型明胶猪皮酸解制成等电点pH7~9间B型明胶动物骨粉牛皮碱解制成等电点pH47~52间A型B型明胶单独AB型明胶混合制成粘度凝胶强度适中软胶囊壳明胶冷水中膨胀溶解水温35℃溶解成胶液温度降低成凝胶
    667%水溶液60℃粘度应43~47mPa125%水溶液60℃粘度应185~205mPa粘度低求方位软胶囊壳易皂化粘度高制成软胶囊壳会粗糙
    明胶粘度低时通增加明胶量减少水量调节软胶囊壳配达标准生产条件明胶粘度高时反然
    明胶凝胶强度般150~250Bloom间低强度明胶需低常规封口温度干燥时间长制成软胶囊壳坚硬发粘表面光泽强度高需高常规封口温度干燥时间缩短制成胶囊异常坚硬易碎
    软胶囊药液吸湿性强时应低粘度高凝胶强度明胶修改标准软胶囊配方中水例降低药液软胶囊壳吸收水分改善药物化学物理稳定性
    ★增塑剂:
    软胶囊壳中常加入两增塑剂常增塑剂甘油山梨醇脱水山梨醇甘油首选山梨醇次通调节增塑剂量改变软胶囊壳软硬度
    ★水:
    软胶囊壳中水分帮助软胶囊壳胃肠道中胃肠液接触时迅速崩解
    l 软胶囊壳弹性硬度:
    软胶囊壳弹性取决明胶增塑剂水三者间重量明胶增塑剂重量决定软胶囊壳硬度软胶囊壳软胶囊容易粘连起软胶囊表面形成污斑
    干增塑剂量干明胶量031时软胶囊壳硬干增塑剂量干明胶量181时软胶囊壳软通常干增塑剂量干明胶量04~061时时水干明胶重量11时软胶囊壳硬度佳软胶囊壳干燥程中水分失增塑剂明胶软胶囊壳中百分增加增塑剂明胶身例未变
    通常增塑剂明胶03~051制成软胶囊壳适药液油脂软胶囊增塑剂明胶04~061制成软胶囊壳适药液油脂表活剂混合液基质软胶囊增塑剂明胶06~11制成软胶囊壳适药液水混溶溶液基质软胶囊阴道软胶囊软胶囊壳熔点重求增塑剂明胶151
    l 软胶囊壳脆碎化
    药液具吸湿性时药液断软胶囊壳中吸收水分导致软胶囊壳变硬变脆时软胶囊壳中部分增塑剂溶药液时软胶囊壳中增塑剂明胶例减软胶囊里硬度增加导致脆碎度增加软胶囊壳失弹性机械碰撞缓力降低运输携带时常常发现胶囊破碎
    避免软胶囊壳脆碎化增塑剂甘油外加定例(5~15%)混合增塑剂时药液中加入适量甘油山梨醇丙二醇
    混合增塑剂配方例:
    D山梨醇 25~46%
    脱水山梨醇 20~30%
    甘露糖醇 5~10%
    麦芽糖 10~15%
    水 13~20%
    ◆◆◆举例:
    原始配方:
    软胶囊壳
    明胶 4206%
    甘油 2431%
    水 3364%
    药液
    Temazepam (安定剂) 392%
    PEG400 9608%
    稳定性研究发现:253040℃储存三月软胶囊变硬易脆碎化
    改进配方:
    软胶囊壳
    明胶 4067%
    甘油 1802%
    混合增塑剂 753%
    水 3358%
    药液
    Temazepam (安定剂) 392%
    甘油 50%
    PEG 400 902%
    水 038%
    软胶囊分253040℃中储存3月软胶囊壳硬度明显变化
    l 品检查
    研发产品仿制药应品进行检查求研发产品品相致
    检查项目:
    1. 外观
    2. 软胶囊壳粘度
    3. 软胶囊壳水分
    4. 软胶囊壳湿重
    5. 填充液重量
    6. 填充液水分
    7. 软胶囊壳厚度
    8. 软胶囊硬度
    9. 重量均匀度
    10. 含量均匀度
    11. 崩解时间
    12. 溶出速率
    13. 含量
    14. 填充物粘度
    15. 抗氧化剂含量
    16. 填充液重
    17. 填充液pH
    18. 杂质降解产物
    生 产
    l 生产设备选择准备
    1)药液配方软胶囊壳配方确定应确定软胶囊形状圆形椭圆形拉长椭圆形旋转模具决定产品形状应根考虑需生产设备
    2)纯化水:
    水纯度质量药物成品质量连续性非常重应样质量水贯穿配方筛选实验室试生产程优化中试生产程验证终生产
    3)防腐剂抗氧化剂螯合剂等求水pH连续性否结果出现偏差
    4)配方筛选阶段高总机碳(TOC)低质量水中试时会出现试产品偏差反R&D阶段生产水质量更高水生产时会出现pH微生物等稳定性数杂质等参数稳定配方筛选正式生产水物理化学微生物标准应保持致
    l 包装材料选择
    产品仿制药应选品相致包装材料没相应包材软胶囊选玻璃瓶HDPEHDPP热塑料包装瓶双铝气泡眼包装
    包材求:
    1. 防护性:遮光防潮防氧
    2. 相容性:包材药物相互作
    3. 安全性:应安全符合法定求
    4. 适性:适合该产品包装便机械化操作便病携带
    5. 性性:符合指标参数符合药典规定光透射水蒸气穿透求
    6. 加工性:罐装密封
    7. 产品见性
    8. 价格
    ★光透射实验
    ★水蒸气穿透实验
    气泡眼包材阻断水蒸气较:
    材 料
    水蒸气穿透率(gm224h)
    60um PVC45um铝箔25um酰胺
    000
    75um UltRx3000200um PVC
    008
    51um UltRx2000200um PVC
    011
    23um SupRx900200um PVC
    023

    15um Rx160200um PVC
    036
    15um Rx160250um PVC
    042
    120gm2 PVDCPVC 三层
    032
    90gm2 PVDCPVC 三层
    035
    60gm2 PVDCPVC 喷膜
    055
    33um AlarCx130E200um PVC
    078
    40gm2 PVDCPVC喷膜
    097
    300um 聚丙烯
    100
    200um PVC
    500
    实验条件:38℃90%相湿度
    包材前应具文件求
    1. 生产厂家提供分析报告技术标准检测方法
    2. 公司QC检查报告
    3. 公司QA包材生产厂检查报告
    4. 药物接触材料
    1) 包材树脂类型塑料源
    2) 色素
    3) 树脂中添加剂
    4) 瓶盖中衬垫
    5) 盖原料
    6) 药棉
    7) 干燥剂
    l 软胶囊生产程包括六阶段:
    1. 填充药液制备
    2. 明胶液制备
    3. 软胶囊填充
    4. 干燥(级干燥二级干燥)
    5. 检查中试检验
    6. 包装QC检验放行
    ★软胶囊生产程
    1. 产品配方
    软胶囊填充液:油质溶液混悬液糊剂
    仿制药配方应量品相似必完全相软胶囊颜色形状应量品相似
    仿制药溶出速率参数品相应5%规格3~6批号品进行较样减少批差异
    研发新药述规适
    2. 软胶囊壳胶质制备
    1)溶胶罐:溶胶罐具加料斗高效快速反转搅拌器热水加热系统真空脱气系统位清洁循环系统
    ☉溶胶力:
    单位容量 产量
    250L 175~200kg
    500L 350~400kg
    750L 500~600kg
    1000L 700~800kg
    ☉制备时间:
    250~500L 30~45min
    750~1000L 45~60min
    ☉溶胶温度:65~75℃
    ☉原料求:甘油85%山梨醇70%纯净水
    ☉制备:
    ①.甘油(山梨醇)部分水加入罐中搅拌20分钟缓慢加入明胶剩水停搅拌25分钟然明胶溶液进行真空脱气
    ②明胶溶液中加入需色素遮蔽剂工搅拌10分钟直颜色均匀然慢速度搅拌45min避免搅进气泡
    ③胶液60℃真空脱气三天测定胶液粘度流动性水分颜色
    ④制备药液油脂漂洗储液池然制胶液转储液池中
    ★药液混合罐
    混合罐250L~500L~750L~1000L容量油质液体混悬液糊剂生产
    混合罐具冷水热水系统真空脱气系统位清洁系统(CIP)
    ⊙药液制备:
    前制备药液油脂漂洗混合罐然生产程序逐步加入油脂助溶剂药物油脂洗药物容器洗液加入混合罐充氮气条件断搅拌直药物全部溶解负压滤充氮气药液
    时增加填充液粘度通常加入PVPK30PVP药物干混溶溶液中常作混悬液助悬剂
    ⊙填充液混合时间:
    药液填充液混合效率通控制混合时间搅拌速度达混合标准液槽形状搅拌叶轮位置均应恒定
    ⊙改善抗氧化剂溶解度:
    1%水乙醇溶解醇溶性抗氧化剂通常先醇相溶物质乙醇做成预混液然醇预混液油脂相混
    ⊙容器洗:药物辅料量时容器洗非常重少油脂洗容器三次避免药物损失
    ⊙破碎团粒:
    研磨器匀浆机破碎溶液中颗粒尤制备混悬液糊剂时机械方法药物粒度减少
    ⊙脱气:混合药液真空脱气混合药液放置3~4天缓慢动脱气
    药液送QC进行含量测定计算产率
    QC放行密封药液填充软胶囊前放置时间48时72时
    3.软胶囊填充系统(旋转模压法):
    工作原理:
    新代填充生产线符合GMP求生产种类型形状软胶囊开启机器胶液滚筒流形成定厚度胶带送料滚筒进入锲形注入器间时装药液定量罐装泵锲形注入器(底部孔)灌入模滚筒呈半封闭状胶丸着模滚筒相旋转胶囊闭合成型断离胶片落入筒填充药液软胶囊模形成时准确协调进行动剔合格胶囊封口处厚度应胶片厚度20%法计量准确产量物料损耗装量差异超理量±1~3%成品率达98%
    4.胶囊清洗
    制成软胶囊清洗胶囊外面残留润滑剂
    洗液配方:
    96%乙醇 9788%
    丙酮 2%
    Phosal 53 MCT 012%
    少量Phosal 53MCT预防洗胶囊粘起Phosal53 MCT53%磷脂溶中链脂肪酸三甘油酯中制成脂质体
    5.干燥
    胶囊壳中水分通常先级滚动干燥求热空气湿度低干燥时间15~3时
    然软胶囊铺放入盘中21~24℃20~30%RH干燥器进行二级干燥
    6.检查
    干燥应胶囊进行检查挑出变形破裂粘连合格胶囊通圆孔筛进行筛选筛出合格胶囊
    7.胶囊壳含水量范围
    软胶囊壳中水分超33~35%范围会胶囊变软控制软胶囊壳中水分较软胶囊硬度产品质量控制关键指标软胶囊佳硬度范围115~135牛顿20秒硬度通干燥降低软胶囊壳中水分达
    8.环境微生物检查
    产品微生物检查 5~10批月
    生产车间总细菌数 月次
    纯净水微生物检查 周次
    清洁部位表面监测 周次
    l 影响软胶囊生产素
    1. 药物粒度分布密度
    2. 配方中种辅料选择
    3. 加料序
    4. 搅拌时氮气
    5. 搅拌填充胶囊时避光
    6. 混合时间搅拌速度
    7. 搅拌叶轮混合池中位置混合池形状
    8. 软胶囊壳胶液粘度
    9. 软胶囊壳凝结温度
    10. 软胶囊壳胶液水分(~42%)
    11. 胶片厚度
    12. 软胶囊壳封口厚度(胶片厚度20%)
    13. 软胶囊壳湿重重量差异
    14. 软胶囊壳残留润滑剂洗程控制
    15. 第次滚动干燥阶段:滚动时间空气温度软胶囊壳水分含量
    16. 第二次干燥阶段:空气温度湿度软胶囊硬度
    ● 生产程需优化关键步骤
    生产程中关键步骤进行优化保证该生产程生产质量稳定产品需确定生产程参数标准限量时通配方微调达生产程优化
    需优化关键步骤:
    1. 药物填充液:
    l 药物粉末碾磨(减少药物粒度)
    l 药物预混(禁止塑料袋)
    l 加辅料序
    l 搅拌时间转速
    l 药液含量均匀性
    2. 软胶囊壳胶液优化
    l 搅拌速度
    l 搅拌时间
    l 推进刮板位置
    l 软胶囊均匀性
    l 明胶溶解时温度时间
    l 软胶囊壳胶液粘度
    l 软胶囊壳胶液水分含量
    软胶囊壳胶液水分相应软胶囊壳中水分影响软胶囊填充软胶囊形状干燥时间软胶囊壳硬度溶出速率
    软胶囊壳水分填充胶囊时移走作求填充液重量范围略软胶囊壳中水分影响表观填充重量设定应增加18~22%胶液中水分粘度应考虑表观值标准值
    ◆◆例:生产25~50kg胶液填充胶囊前取500克胶液样品进行水分粘度测定
    水分含量应胶液理水分含量值95~115%胶液粘度应胶液理粘度值90~115%设定填充重量高标准量2%填充整批量10%干燥胶囊检查填充液重量重复程直达干燥软胶囊准确填充重量止记录次胶液配方生产程改变时软胶囊表观填充量设置
    l 胶液脱气放置
    3. 软胶囊填充
    l 软胶囊壳单位重量
    l 软胶囊填充液重量差异(±2%)
    l 软胶囊壳胶片厚度
    l 软胶囊干燥时间(水分硬度关系)
    l 软胶囊壳水分含量
    l 软胶囊壳湿重差异(±8%)
    l 软胶囊硬度
    l 步骤长加工时限
    l 生产力参数

    ★生产程控制测定指标
    1. 填充重量
    生产程中常填充重量控制填充胶囊中药液体积发现单软胶囊填充药量高低调节罐装泵达求
    填充胶囊时:
    填充液重量:2时测次
    填充重量控制药液胶囊中容积
    调节泵程量调节填充液重量
    2. 填充液重量测定
    软胶囊填充时模子填软胶囊中取出12样单称重然胶囊切开心填充液排出合适溶剂洗净软胶囊壳残留药液空气软胶囊壳干燥称重软胶囊壳软胶囊重填充液重量软胶囊毛重软胶囊壳重量差软胶囊体重量限度±2%
    目:找出搅拌时间含量均匀性关系
    取样时间:混合时5分钟取样
    检测指标:含量均匀性
    重:药液重变化代表药液脱气程度
    3. 软胶囊壳重量测定
    软胶囊填充运行程中20分钟取样检查4时2时取样检查次软胶囊填充时模子填软胶囊中取12样单称重然胶囊切开心填充液排出合适溶剂洗净软胶囊壳残留药液空气软胶囊壳干燥称重软胶囊壳软胶囊体重量限度±8%软胶囊壳重量:2时测次软胶囊壳重量软胶囊壳厚度控制调节胶片厚度理想软胶囊壳重
    4. 软胶囊壳封口厚度
    胶囊填充运行程中20分钟取样检查(时3次)4时2时取样检查次检查时软胶囊横断切开药液洗净软胶囊壳空气干燥光学角度测定仪测定封口处厚度软胶囊壳封口处厚度0006英寸(254cm英寸)封口处厚度太薄会引起软胶囊填充液渗漏
    软胶囊封口厚度:2时测次
    控制封口程完整性封口导致药液渗漏
    5. 均毛重
    胶囊填充运行程中2时取20软胶囊检查单软胶囊重量均毛重应符合标准
    6. 胶囊硬度
    二级干燥程中2时干燥托盘中取样检查
    7. 崩解时限
    二级干燥程中2时干燥托盘中取样检查
    软胶囊干燥:
    测定指标:水分硬度
    目:找出干燥时间软胶囊硬度水分相关性
    ★中间控制标准
    1. 产率
    填充药液产率: NLT990~1005%
    填充药液含量均匀性: 标示量940~1060%
    软胶囊产率: NMT2%(填充液损失计算)
    终产率: 970~102%
    2. 胶液
    胶液颜色: 符合求
    胶液水分: 符合求
    胶液粘度: 符合求
    3. 软胶囊壳
    湿壳重量: ±8
    胶片厚度(60℃) 符合求
    封口厚度: NLT胶片厚度20%
    4. 软胶囊成品
    硬度: 115~135牛顿
    填充液重量差异: ±3%
    胶囊壳水分: NMT35%
    整胶囊体重量差异: 75%
    整胶囊均重量: 50%
    崩解时限: NMT30分钟
    ★QC放行检验
    软胶囊填充程中时取定量样品然混起批应达300~500粒软胶囊供QC检验
    QC放行标准:
    表观性状 型号颜色形状填充液颜色等
    鉴A IR图谱标准品致
    鉴B 样品标准品HPLC保留时间致
    体重量差异 ±75%
    均重量 ±50%
    单位含量均匀性 符合药典求
    崩解时限 5~30min
    硬度 105~145牛顿
    溶出度 45min80
    (浆法50rpm900ml37℃01NHCl)
    含量测定 标示量95%~105%
    杂质
    未知杂质: NMT01%
    已知杂质: NMT05~10%
    微生物学
    总菌: NMT1000g
    霉菌: NMT100g
    肠杆菌:
    ☉软胶囊溶出度
    传统溶出度实验具两功作质量控制指标溶出度敏感重现性相直接参数效识产品批批间差异保证生物等效性致
    二溶解度作药物体解离参数常溶解度预测药物体吸收情况软胶囊药液胃肠道中吸收极复杂结时应心
    影响水难溶性药物溶出速率素:药物胃肠道中润湿程度溶解情况控制药物润湿溶解素胃肠道pH胃肠道中存天然助溶剂胆盐磷脂
    传统溶出度试验方法通常离子水01NHCl水难溶性药物说溶出速率常受药物溶解度影响评价药物溶出速率重现性困难然问题通定量表活剂乙醇异丙醇等加入介质中解决非水溶剂作QC溶出度实验介质
    药物软胶囊释放溶出程
    1. 软胶囊壳崩解
    2. 软胶囊容物水介质中分散
    3. 药物溶解
    软胶囊溶出介质求
    1. 含亲水性软胶囊壳崩解剂溶解剂(水)
    2. 含亲酯性软胶囊容物分散剂(乙醇异丙醇等)
    3. 含药物助溶剂(表活剂十二烷基磺酸钠吐温胆盐等)
    ◆◆◆溶出介质设计(孕酮例)
    1.溶解度测定:
    量孕酮加入含溶剂试中37℃振摇24时滤清液HPLC测定药物含量
    溶剂:
    l 离子水
    l 乙醇水溶液(10~30%)
    l 异丙醇水溶液(IPA)(10~50)
    l 十二烷基磺酸钠(SLS)水溶液(03~60%)
    l 吐温80水溶液(001~10%)
    l 异丙醇3%SLS混合水溶液
    孕酮溶剂中溶解度:
    溶剂
    水中%
    Mgml

    100
    000
    乙醇
    10
    0012
    20
    0051
    30
    0238
    IPA
    10
    0012
    20
    0099
    30
    0505
    SLS
    0003
    0002
    03
    0656


    30
    1241
    40
    1596
    50
    1684
    60
    1724
    吐温-80
    001
    0002
    02
    0003
    10
    0004
    IPA3%SLS
    10
    1284
    20
    1377
    30
    1710
    2.溶出度介质选择:
    介质:30%IPA3%SLS混合液

    l 水作软胶囊壳溶解剂
    l 异丙醇作软胶囊容物分散剂
    l 十二烷基磺酸钠作药物增溶剂
    l 十二烷基磺酸钠浓度高产生泡沫
    3.溶出度实验:浆法50rpm900ml37℃
    HPLC测定结果:2时达80%
    常溶出速率实验方法
    1)工胃液
    浆法50rpm工胃液500900ml37℃
    工胃液配方:
    NaCl 2g
    胃蛋白酶 32g
    浓盐酸 7ml
    水 加1000ml
    加入定量表活剂:十二烷基磺酸钠助溶剂异丙醇等
    2)工肠液
    软胶囊工胃液中溶出度理想时工肠液重复溶出度实验
    浆法:50rpm工胃液500900ml37℃
    工肠液配方:
    磷酸二氢钾 0029M
    KCl 002M
    牛黄胆酸钠 5mM
    磷脂酸胆碱 15mM
    pH 68
    3)变换溶液法
    实验两步法模仿体pH胃环境高pH肠环境
    首先软胶囊置含50毫升001N稀盐酸烧杯中搅拌20分钟然含软胶囊(溶解软胶囊)酸溶液倒入含450毫升(850毫升)溶出速率杯中转浆速度50rpm然51020304560分钟取样HPLC测定溶液中药物含量
    4.软胶囊稳定性实验
    1)包装:商品市包装致
    2)条件求抽样间隔:
    0℃: 7天
    40℃75%RH: 01236月
    30℃60%RH: 036912月
    25℃60%RH: 0369121824月
    国家求:30℃70%RH
    软胶囊稳定性标准:
    表观性状 型号颜色形状填充液颜色澄清度等
    鉴 样品标准品HPLC保留时间致
    体重量差异 ±75%
    均重量 ±50%
    单位含量均匀性 符合药典求
    崩解时限 NMT 30min
    硬度 105~145牛顿
    水分 NMT35%
    溶出度 45min80
    (浆法50rpm900ml37℃01NHCl)
    取样:51020304560min
    含量测定 标示量900%~1100%
    杂质
    未知杂质: NMT01%
    已知杂质: NMT05~10%
    总量: NMT20%
    微生物学
    总菌: NMT1000g
    霉菌: NMT100g
    肠杆菌:

    生产程放
    生产程放生产程研发部分生产程验证中试终产品认证
    生产程验证方面应中试条件相中包括QC检查文件批量中试生产批量70%
    中试批量般生产销售批量10%生产程放需分考虑中试生产销售批量般采110原
    ★生产程放容:
    l 胶液制备批量20~50kg批量500~1000kg
    l 混合药物填充液容器250L500L750L1000L
    l 搅拌速度(rpm)搅拌时间
    l 搅拌时间取样25分钟30分钟45分钟测定药液含量均匀性选出佳时间
    l 混悬液糊剂选择合适碾磨头
    l 胶囊填充速度模滚动速度rpm(例5rpm)压力
    l 级干燥时间滚动速度rpm滚筒干燥器中空气温度湿度
    l 二级干燥时间胶囊硬度
    l 取样程金额时间长放置时间加工时间
    A 中间生产程
    B 填充胶囊前放置时间
    C 总生产时间
    ★放程
    1. 投料程
    油液辅料加混合罐中需真空机械转运
    般投料序:先投药物然投量辅料继辅料重量递减序辅料加入混合罐中
    溶剂(花生油油)分部分洗装药物辅料容器然洗液加入混合罐中
    2. 混合程
    预定搅拌速度搅拌药液定时间25~45分钟
    制备油质药液半固体糊剂应记录容:
    l 搅拌器搅拌速度
    l 溶剂温度(±3℃)生成澄清溶液均匀糊剂时间
    l 通泵加料速度记录总容积
    生产中混合效率总混合时间着批量试批量(25kg)中批量(500kg)批量(1000kg)生产胶液填充液适合求通常生产步骤中加附加说明:
    需加适量纯净水加入纯净水量: kg搅拌速度: rpm进步搅拌 搅拌15分钟
    搅拌速度搅拌时间填充液含量均匀性显著影响混合操作认关键生产参数
    3. 填充标准
    轻矿物油润滑胶片滚轮润滑胶片记录胶囊填充程数:
    l 模压力 关闭状态
    l 模压力 低
    l 模压力 高
    4. 运转湿胶囊干燥器中记录热空气温度湿度
    5. 干燥
    固定时间转速干燥软胶囊湿胶囊投放量20kg参数:
    l 进气温度: 30~40℃(±3℃)
    l 空气相湿度: 15~20%(±3%)
    l 总干燥时间: 90~180分钟
    ★生产程放般规
    生产程中单元操作清楚证明该单元操作现数建立生产标准鉴生产程中关键操作作生产程认证计划书基容单元操作记录起始完成时间关键加工温度相湿度
    1. 温度记录
    记录干燥时终点温度热空气30℃相湿度15%
    2. 重新混合
    生产程放程中验证操作程进行重新混合搅拌验证重新混合重新搅拌步骤首先原步骤生产批产品然样搅拌时间两批产品分取样进行含量均匀性测定检查两程差异记录取样程取样位置取样时间
    3. 混合搅拌操作
    目:药物辅料混匀脱气填充前易泵出参数应详细记录
    产品影响:操作单元直接影响药液含量均匀性生产关键环节
    取样:应混合槽中底部取样
    4. 碾磨筛
    目:药物颗粒均匀达填充胶囊求
    取样:应碾磨筛前分取样观察粒度分布均匀性改变检查碾磨程效性
    生产影响:生产时常见溶液中块状团状物质现象出现应进步混合碾磨脱气药液适合泵出堵塞填充喷口
    5. 滤
    目:填充前澄清油液药液通150um尼龙滤器滤
    产品影响:程非常重保证药液均匀性辅料产生气泡团块
    6. 胶片辊润滑
    目:润滑剂应涂摸均匀油液均匀流出胶片粘连
    操作影响:润滑剂分布胶片槽非常重防止胶片粘连槽金属壁未抛光未洗净槽引起粘连软胶囊渗漏
    7. 胶囊填充
    目:脱气药液通泵容易填充软胶囊中
    产品影响:药液通重力作流入液槽液槽填充泵相接液槽应避免光空气填充容积通调节泵程容积调节混悬液糊剂填充容积应高理值2%湿胶囊壳中水分会转移药液中
    切断软胶囊槽压力三种正常压(关闭压)低压高压快速压力释放阀门中空气排出保护填充模
    8. 干燥
    两次干燥生产程放程中关键参数选择适干燥条件保证软胶囊硬度药物含量重量均匀性胶囊形状达标准
    二级干燥时间胶囊硬度影响极应验证干燥时间胶囊硬度水分关系通常软胶囊浅托盘中度干燥会造成胶囊硬
    9. 软胶囊分选
    应变形破裂损坏胶囊挑拣出程中应合格胶囊挑出软胶囊生产关键环节
    10. 重新认证
    生产程改变时设备损坏需次搅拌时应生产程重新验证
    ★检测试放产品工作量较
    参数


    胶液粘度测定
    ++
    ++++
    胶液水分测定
    ++
    ++++
    胶液凝结温度
    20℃
    20℃
    胶片水分测定
    ++
    ++++
    胶片厚度
    20%胶片
    20~30%胶片
    液体流动性
    ++
    +++

    胶囊均重(75%)
    ++
    +++
    单胶囊重(50%)
    ++
    ++++
    崩解
    ++
    +++
    溶出速率
    ++
    +++
    ★生产程放时参数较
    参数


    总产率时
    慢分步
    快连续
    单元操作时间
    慢手工
    快动
    胶液
    手工制备

    填充液
    手工制备

    液流
    重力
    泵出
    填充胶囊


    含量均匀性
    符合药典
    限量范围窄
    填充效率(kg)
    10~20kg
    120kg
    初级干燥
    60~90分钟
    90~120分钟
    二级干燥
    单独3~4天
    气道90~120分钟
    分选
    手工
    分选机器
    检查
    手工目测
    动传送带检查

    清洁程
    1. 清洁程定验证
    样清洁程连续达限量求
    2. 简单清洁程相产品复杂清洁程产品
    应建立样产品批号清洁程程相应简单需目测方法见灰尘标准清洁程需验证
    时产品变化时清洁程程相应复杂时需进行验证列出清洁步骤参数易鉴应清洁设备挂标识示区
    3. 清洁水溶性药物清洁程非水溶性药物清洁程
    4. 应控制生产结束清洁开始时间间隔残留物干燥会直接影响清洁程效果时间隔越长微生物污染越
    5. 保护清洁设备:设备清洗设备应干燥存放设备残留水残留水细菌繁殖
    6. 清洁验证分析方法
    分析方法特异性敏感性非常重求清洁验证方法效检测出生产程清洁程低浓度残留物果清洁没检查出残留物等清洁残留物存说分析方法敏感应观察取样方法残留物设备表面回收率50%90%
    7. 取样
    时阴性结果源恰取样程接受取样方法两种常设备表面直接取样种方法洗溶液
    直接取样优点评估难清洗部位洁净程度建立单位表面面积接受残留量标准外方法已干燥残留物溶解残留物通物理涂抹取样
    洗溶液表面易拆卸易涂抹取样情况缺点残留物没溶解洗液中残留物干粘设备某目微时洗液结果代表部位洁净
    8. 常规生产中间控制
    清洁程验证电导性作常规监测间接方法间接方法适性应验证情况间接方法适
    9. 清洁剂
    产品残留样清洁剂残留求象产品残留物样求清洁剂应适SOP接受清洁剂残留浓度检查清洁程残留物效性
    清洁限度
    ★ 清洁验证世界国注册部门检查重点清洁验证药物生产关键步
    1. 残留物分类:
    l 活性成分残留物
    l 辅料残留物(非水溶性)
    l 清洁剂溶剂残留
    l 微生物
    l 机器润滑油
    2. 溶解度素
    非水溶性药物辅料需特殊清洁程保证批生产产品程度交叉污染应生产产品建立起种药物接受残留限量
    3. 药物混入
    GMP求青霉素类药物容许混入(限量0)类固醇磺胺类药物求清洗机器残留量非常低(限量接0)
    4. 评价参数
    l 相产品批号间清洗
    l 产品变更清洗
    l 水溶性药物残留清洗
    l 水溶性药物残留清洗
    l 专设备软胶清洗
    5. 清洁程验证计划书应包括容
    l 批准清洁验证计划书负责
    l 具体进行清洁操作员
    l 详细操作程
    l 取样程
    l 分析方法敏感性
    l 清洗残留物限量接受标准
    l 设备清洗洁净设备保护长时间期限
    l 重新验证
    l 清洁验证报告格式
    6. 药物残留限量
    药物A产品B中残留千分千分量药物A残留产品B中限量药物A残留限量产品B治疗(TR)函数
    治疗药物标识计量规格(LLS)日服量(MMD)实际剂量规格药物低治疗量甲氧孕酮片剂具25510毫克规格常规日药量10毫克治疗025残留量计算永远治疗量基准
    计算:
    l 计算药物A已知产品B中残留限量
    清洁限量(mcg单剂量B)=LLSA×LSB(1000×MMD)
    LLSA=药物A标识剂量规格(mg)
    LSB=产品B剂量标识规格
    1000=系数千分
    A=前批生产产品
    B=批生产产品
    l 产品未知R&D产品生产QA部门知试药物QA应坏情况公式计算残留量
    清洁残留量(mcg)=LLSA×TR1000
    TR=药物标识剂量规格(LLS)日服量(MMD)
    7. 清洁剂残留限量
    清洁剂残留限量应半数致死量千分说清洁程效药物清洁剂设备表面残留清洁剂产品日服量中残留超半数致死量千分
    生产程中试
    中试试生产技术R&D转移生产车间前项工作中试结果直接影响生产程产品质量
    1. 混合分析
    取样量:混合取样量产品单位重量三倍
    影响取样素:
    l 取样器设计
    种取样器会产生误差中试时变换取样器
    l 取样技术
    试放中试应操作技术影响取样操作素:
    1. 取样器移动(缓动转动急拉摆动)
    2. 取样时角度(垂直锐角)
    3. 取样器口方
    4. 取样位置(容器中底部)
    l 混合物性质
    分析混合液应设定控制限控制限取样品分析结果应控制限度均值±3SD
    2. 填充程
    软胶囊填充液重量软胶囊壳重量含量均匀性含量测定溶出度中试程中软胶囊测试指标
    销售软胶囊生产程中软胶囊填充机滚动干燥器运行设置值填充液重量设置高理值均值说应控制限理值±5%体软胶囊重量差异均值略宽理量±75%
    产品合格仅胶囊重量含量均匀性符合标准胶囊崩解溶出速率符合标准
    准确说软胶囊批批间溶出速率应致重指标
    般求批10%软胶囊重量接控制限限80%软胶囊应接理值中试前研发员应高低理值10%两批产品进行验证确保两批产品合求
    标准中试批量应少100000软胶囊净包装量
    软胶囊壳水分高35~38%时软胶囊溶出速率会着软胶囊老化变化时中试时应评价胶囊老化硬度关系
    3. 中试总结
    中试产品方面:
    l 药品注册
    l 送检
    l 正式稳定性研究
    l 生物等效性研究
    l 生产程验证
    l GMP检查
    4. 中试文件应少包括:
    l 批准原料供应商
    l 产品配方
    l 生产工艺
    l 中控标准
    l 产品放行标准
    l 产品稳定性检测标准
    l 原辅料QC检查标准
    l 软胶囊填充标准
    l 产品包装标准
    l 中试产品检查结果
    l 分析方法学
    l 微生物方法学
    生产程验证
    生产程验证目证明该生产程连续生产出符合预定标准产品
    生产程验证包括:
    1. 书面验证计划书
    2. 取样检测方法
    3. 取样检查三批(销售生产批量)
    4. 进行长期稳定性试验
    5. 试验结果进行统计学处理
    验证时接受标准:
    1. 中控标准
    2. QC放行标准
    3. 稳定性标准
    4. 生产力
    批量选择:剂量规格少三批然连续5~7批产生更验证结果
    需文件:
    生产程验证开始前应准备文件:
    1. 验证指南
    2. 验证SOP
    3. 验证计划书
    4. 验证清单
    5. 验证流程图
    生产程验证做工作
    验证程胶液制备产品包装操作步骤书面文件进行评估产品预先规定标准进行检验产品应符合求
    验证三批产品应销售产品相设备配方工艺原辅料清洁程中控QC检测方法包材常规QA程
    统计参数:
    1. 中控:中控验证中应着重评估两参数重复性生产程偏差测定两参数应建立控制限(UCL)控制限(LCL)
    UCL=均值+3SD
    LCL=均值-3SD
    果10次HPLC测定结果均值标示量991%SD13产品控制限计算:
    UCL=991+3×13=1030%
    LCL=991-3×13=952%
    2. 生产程力
    生产程力测量生产程重复生产出合格产品生产程力计算:
    Cpk=(均值-LCL)3SD(UCL均值)3SD
    Cpk测定力保证生产产品物理化学检测结果符合预定标准控制限Cpk值应等1Cpk等11说明生产程生产出符合预定标准产品Cpk1说明该生产程连续生产出符合预定标准产品
    Cpk等1验证效否验证通
    生产程更加效通常含量测定控制限方位范围均值±2SD
    软胶囊检查参数:
    l 重量
    l 软胶囊壳水分
    l 封口胶片厚度
    l 硬度
    l 含量均匀性
    l 含量测定
    l 崩解
    l 溶出度
    3. QC放行标准
    放行标准设定应考虑药物效期降解情况计算:
    放行标准限=效期限+24月降解%+RSD%
    放行标准限=效期限-24月降解%-RSD%
    例药物0369121824月HPLC含量测定范围900~1100%24月时测定降解产物35%QC放行 标准计算:
    放行标准限=900+35+14=949%≈950%
    放行标准限=1100-35-14=1051%≈1050%
    4. 验证报告
    验证报告应包括数统计学分析三批产品较时应包括结建议
    正式稳定性研究
    1.中试(100000粒)产品―――少批
    销售产品―――少三批
    2.样品储存条件
    A 40℃75%RH-01236月产品三月时合格检测列样品
    B 30℃60RH036912月
    C 25℃60%RH-0369121824月
    3.需产品资料
    产品名称
    原料
    l 生产厂家
    l 厂家批号
    l 生产日期
    l 厂批号
    l 效期
    成品
    l 配方编号
    l 生产点
    l 生产日期
    l 规格
    l 剂型
    l 包装日期
    l 包装材料
    l 单位包装数量
    l 效期
    4.质量标准检验方法
    物理变化(表现颜色气味重量胶囊壳水分硬度崩解)
    化学变化(溶出速率含量降解产物微生物)
    方法均认证方含量测定紫外法降解产物单独TLC检测降解产物TLCHPLC合
    5.试验设计
    A 选择足够数量
    B 选择批准包材
    C 素胶囊作素胶囊产品包材储存条件致时检验确保药物检验特异性
    D 部分产品素胶囊置4℃冰箱中作表观验色气味变化参考
    E 取样时间
    F 取样检验长时限(周)
    G 报告时限(三周)
    H 取样取样重新密封
    I 样品数量盘点
    J 储存条件异常时应急措施
    6.类矩阵设计原
    节省时间资金统计学注册求进行类矩阵设计
    A 类法
    ◆◆实例:药物三剂量规格:5075100毫克分包装10100500毫升HDPE瓶中通类法设计稳定性实验时75毫克剂量规格产品100毫升包装外
    规格
    50mg
    75mg
    100mg
    批号
    B1
    B2
    B3
    B4
    B5
    B6
    B7
    B8
    B9
    15ml
    T
    T
    T



    T
    T
    T
    100ml









    500ml
    T
    T
    T



    T
    T
    T
    T检验样品
    类前检验数量27类分析检验数量12
    根设计节省55%资金
    B 矩阵法
    矩阵法设计根规格包装储存条件定谓产品配方生产程样设备包材包装量产品
    ◆◆实例1:包装两剂量规格
    时间(月)
    0
    3
    6
    9
    12
    18
    24
    36
    剂量规格
    规格1
    1批
    T
    T

    T
    T

    T
    T
    2批
    T
    T

    T
    T
    T

    T
    3批
    T

    T

    T

    T
    T
    规格2
    1批
    T

    T

    T

    T
    T
    2批
    T
    T

    T
    T
    T

    T
    3批
    T

    T

    T

    T
    T
    设计前需48样品设计需检验33样品节省资金31%
    ◆◆实例2:复杂设计
    药物三剂量规格三包装三批进行检测
    完全矩阵设计
    剂量规格
    S1
    S2
    S3
    包装
    A
    B
    C
    A
    B
    C
    A
    B
    C

    1批
    T1
    T2
    T3
    T2
    T3
    T1
    T3
    T1
    T2
    2批
    T2
    T3
    T1
    T3
    T1
    T2
    T1
    T2
    T3
    3批
    T3
    T1
    T2
    T1
    T2
    T3
    T2
    T3
    T1
    T1T2T3样品检验程序
    非完全矩阵设计
    剂量规格
    S1
    S2
    S3
    包装
    A
    B
    C
    A
    B
    C
    A
    B
    C
    1批
    T1
    T2

    T2

    T1

    T1
    T2
    2批

    T3
    T1
    T3
    T1

    T1

    T3
    3批
    T3

    T2

    T2
    T3
    T2
    T3

    T1T2T3样品检验程序
    样品检验程序
    时间(月)
    0
    3
    6
    9
    12
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    7产品显著性变化
    A 含量测定起始量降低5%
    B 降解产物超预定限量
    C 物理性状会求
    D 溶出速率S2合格
    发现产品具显著性变化时应通知研发部门进行列补救:
    A 提高降解产物限量范围
    B 缩短药物货架效期
    C 选更效包材
    D 改进配方
    E 改进生产工艺
    8. 定性研究总结报告
    生产程R&D生产车间转移文件(TTD)
    技术转移文件目技术数程R&D转移生产部门工程部门QCQA部门药物研发报告该文件组成部分
    技术转移文件包括五部分涉10部门:
    五部分:
    1. 原辅料标准检验结果
    2. 生产质控程中控QC放行标准
    3. 分析方法包括稳定性试验方法试验数结果
    4. 微生物学方法结果
    5. 研发总结报告包括中试报告
    涉10部门:
    1. 采购部:标准批准供货商处采购原辅料包材等
    2. 设计部:进行标签设计印刷说明书包装设计
    3. 生产部:配方批记录产品中控放行标准
    4. 工程部:清洁认证程认证设备维修校正HVAC系统空气系统纯化水系统等等
    5. QC实验室:认证实验方法杂质状况检测方法中控放行标准
    6. 微生物实验室:认证微生物方法标准
    7. 稳定性实验室:试验计划书实验方法标准
    8. QA部:SOP供应商检查程序结果
    9. 注册部:中试认证验证报告切注册关资料
    10. 存档:原始记录采购单计划书报告原
    9.软胶囊注册求
    基求:
    1. 配方设计
    2. 药学研究报告(包括相容性实验)
    3. 组分理化性质
    4. 生产程程控制
    5. 质量控制检测
    6. 稳定性研究
    求:
    1. 油脂辅料表活剂改变药物生物利度
    2. 油脂辅料表活剂否改变药物代谢酶胃肠道药物转运载体活性
    3. 食物高脂肪食品否影响药物生物利度
    4. 配方中油脂辅料表活剂服药物否相互作
    5. 药物吸收机制
    填充液优化:
    目:找出搅拌时间含量均匀性关系
    取样时间:混合时5分钟取样
    检测指标:含量均匀性
    重:药液重变化代表药液脱气程度
    填充胶囊:
    填充液重量:2时测次
    填充重量控制药液胶囊中容积
    调节泵程量调节填充液重量
    软胶囊壳重量:2时测次
    软胶囊壳重量软胶囊壳厚度控制调节胶片厚度理想软胶囊壳重
    软胶囊封口厚度:2时测次
    控制封口程完整性封口导致药液渗漏
    软胶囊干燥:
    测定指标:水分硬度
    目:找出干燥时间软胶囊硬度水分相关性



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