提 纲:
验证发展史
1验证概念
2验证发展史
3验证目适范围
二验证容
1验证方式
2验证容:
(1)厂房设施验证
(2)洁净区环境验证
(3)公工程介质验证(空调净化系统工艺水系统压缩气系统)
(4)设备验证
(5)质量部门验证
(6)清洗消毒验证
(7)计量器具仪器鉴定校验
(8)产品验证
(9)物料验证
三 验证组织机构员职责
1组织机构
2员职责
四验证程序验证理
1验证程序
2验证文件理
3验证周期
4验证
验证检验GMP实施面镜子实施验证保证药品质量具重意义法制化科学化药品理确保GMP原体现98版GMP首次验证专列章第五十七条药品生产验证应包括厂房设施设备安装确认运行确认性确认产品验证第五十八条产品生产工艺关键设施设备应验证方案进行验证影响产品质量素工艺质量控制方法原辅料生产设备等发生改变时生产定周期应进行验证两条验证范围作规定第五十九条应根验证象提出验证项目制定验证方案组织实施验证工作完成应写出验证报告验证工作负责审核批准条规定验证工作步骤第六十条验证程中数分析容应文件
形式档保存验证文件包括验证方案验证报告评价建议批准等条明确验证文件理
第节 验证发展史
验证概念
1978年美国FDAGMP修订版作阐述:生产程验证足够证确实证明工序始终产生出符合预定质量求产品证形成文字北欧七国GMP验证定义:验证证明形成文字方法规定限值范围预**果国98版GMP第八十五:验证证明程序生产程设备物料活动系统确实达预期结果文件证明系列活动
验证药厂GMP原切实具体运生产程中重科学手段必路药厂生产技术部门质量理部门负责应担负起验证工作责成立专门验证机构设置专职员进行验证理生产程验证应制订验证方案实施形成验证报告验证药厂否真正实施GMP镜子未验证GMP实施带盲目性缺乏验证表现公设施验证仪器仪表校验设备确认工艺验证等
关术语概念:
生产程:指生产产品求员原辅料包装材料设备生产方法环境结合等
验证方案:份描述批准生产程中部分供商业性生产求验证活动合格标准文件
验证报告:份验证实施记录组成文件份验证报告容包括:验证方案参考资料校正验证原始数结结验证方案等
二验证发展史
1950年1970年间美国注射液受污染导致许患败血病FDA调查药厂生产程中质量控制明显达GMP求FDA求停产进行设备改造没消毒保证生产药品全部进行销毁1972年英国德旺波特事部分药液未达菌成品菌检查疏忽导致病死亡国某药厂生产右旋糖酐输液热原反应造成3死亡事发生关键没进行必验证成品质量效保证消毒灭菌程度达规定求造成
FDA现场检验队伍发展起程验证引入GMP中求必须程验证产品放行样美国药品质量更效保障国1992年版GMP中引入验证98版验证单列章充分说明国家药品监督理部门验证药品质量高度重视
实施药品生产程验证然增加力物力财力时间强化药厂质量意识降低事发生率事处理费减少符合质量标准批次降低合格品费生产事调查设备障判断更快速准确保证药品科学化规范法制化理利进行
三验证目适范围
1验证目:保证药品生产程质量理正确方式进行证明生产程准确具重现性保证符合质量标准药品
2适范围:
(1)新药研究开发方面新处方新工艺新产品投产前应验证确适合常规生产证明规定原辅料设备工艺质量控制方法等始终生产出符合质量求产品
(2)药品生产方面生产阶段验证包括设备设施仪器操作参数保证设备设施仪器适指定生产产品保证工艺安全效力已生产销售产品应积累生产检验(检测)控制资料验证生产程产品始终符合质量求
(3)影响产品质量素工艺质量控制方法原辅料生产设备生产介质等发生改变时生产定周期时政府法规求时应进行验证
(4)药品检验方面GMP(1998年修订)第五十八条规定质量控制方法发生改变时进行验证实际验证前药品检验仪器分析方法进行验证特计量部门质量部门验证必须验证开始前首先完成
总实施GMP程中物料理生产技术理质量理设备理等方面涉验证
第二节 验证容
验证方式
1.前验证
前验证正式投产前质量活动新处方新工艺新方法新产品新设备新厂房新设施投产前应验证否适应常规生产证明规定原材料设备工艺质量控制方法等始终生产出符合质量求产品
2.步验证
步验证指生产中某项工艺运行时进行验证已生产销售产品应积累生产检验(检测)控制资料验证厂房设备生产程产品始终符合质量求
3.验证
验证系指产品已生产生产工艺关键设备系统物料生产定周期进行重复验证影响产品质量素工艺质量控制方法原辅料生产设备生产介质发生改变时生产定周期应进行验证工作
4.回顾性验证
积累生产检验关历史资料回顾分析工艺控制全程证实控制条件效性
二验证容
1.厂房设施验证
确认厂房设计施工否符合GMP规范关条款包括厂区布局车间布局合理性车间附属设施包括门窗墙面明缝隙密封等否符合医药工业关规范
2.洁净区环境验证
(1) 验证容
安装确认:包括分部工程外观检查单机试运行
运行确认:包括带冷(热)源系统联合试运转少8时
性确认:包括项目测试评价
项目
测试状态
控制标准
测试方法
压差
静态
≥10Pa(室室外)
≥5Pa(室间)
微压计
U型
温度
静态动态
18~26℃
温度计
相湿度
静态动态
45~65
湿度计
微生物
静态动态
100级 ≤1皿 10000级 ≤3皿
100000级 ≤10皿 300000级 ≤15皿
沉降菌测
试方法
悬浮粒子
静态动态
100级 ≥05um 3500m3 ≥5um 0m3
悬浮粒子
测试方法
10000级 ≥05um 350000m3≥5um 2000m3
100000级≥05um 3500000m3≥5um 20000m3
300000级 ≥05um 10500000m3≥5um 60000m3
度
空态
≥300Lx
度计
(2)验证文件包括:洁净区设计文件竣工图设备出厂合格证检查文件设备开箱检查记录道压力试验记录道系统吹洗脱脂记录风漏风记录竣工验收记录单机试运转系统联合试运转洁净区性测试记录
3.公工程介质验证
确认公工程否符合GMP规范求包括空调净化系统水系统(纯化水注射水)产品质量关压缩空气锅炉纯蒸汽系统惰性气体工业气体尘系统等中空调净化系统工艺水系统验证重点
(1)空调净化系统验证
A仪器仪表:温度计湿度计风速仪风压压力计风量测定罩微压表尘埃粒子计数器沉降菌测定设备度计声级计度计
B.HVAC系统验证
程序
需文件
确认容
安
装
确
(1)洁净区面布置空气流图(包括洁净度气流压差温度湿度物流等)
(2)洁净区HVAC系统描述设计说明(3)仪器仪表高效滤器检定记录空调设备风清洗记录
(1)空调器湿机风安装检查
(2)风空调设备清洗检查运行调试(3)安装中效滤器(4)安装高效滤器
认
(4)HVAC操作规程控制标准
(5)高效滤器检漏
运
行
确
认
(1)空调设备运行设计报告(2)洁净室温度湿度压力记录(3)高效滤器检漏记录风速气流流型报告(4)空调调试空气衡报告(5)悬浮粒子微生物预检 (6)安装确认关记录报告
(1)空调设备系统运行
(2)高效滤器风速气流流测定风量取额定60风速≥35ms(3)室压温度湿度等空调高度空气衡
性
确认
(1)医药工业洁净区悬浮粒子测定法
(2)医药工业洁净区沉降菌测定法
(1)悬浮粒子测定
(2)沉降菌测定
(2)工艺水系统验证
程序
需文件
确认容
安
装
确
认
(1)系统流程图描述设计参数(2)水处理设备路安装调试记录(3)仪器仪表校验记录(4)设备操作手册标准操作程序(SOP)
维修SOP(5)设计图纸供应商提供技术资料
(1)制备装置安装电气道蒸汽仪表供水滤器等安装连接情况检查(2)道分配系统安装包括材质连接清洗钝化消毒等(3)仪器仪表校正(4)操作手册SOP
运
行
确
认
(1)水质检验标准检验操作规程
(2)系统运行S0P
(3)系统清洁SOP
(1)系统操作参数检测(包括滤器软水器混合床蒸馏水机等运行检查电压电流压缩空气锅炉蒸汽供水压力等设备路阀门水泵贮水容器等情况)
(2)水质预先测试
性
确
认
(1)取样SOP重新取样规定
(2)系统运行SOP
(3)系统清洁SOP
(3)员岗位培训SOP
(1)记录日常参数(混合床生频率贮水罐水点时间温度电阻率等)
(2)取样监测持续三周取样频率:贮水罐总送水口总回水口天取样点注射水天取样纯水周次取样点均应定期取样
(3)压缩空气系统验证:包括空气含油量微生物等
4设备验证
设备验证指生产设备设计选型安装运行正确性工艺适应性测试评估证实该设备达设计求规定技术指标设备验证程序
(1)预确认:设备设计选型确认容包括设备性材质结构零件计量仪表供应商等确认
(2)安装确认:确认容安装点安装情况否妥设备计量仪表准确性精确度设备提供工程服务系统否符合求设备规格否符合设计求等确认程中测数制定设备校正维护保养清洗运行书面规程该设备SOP草案
(3) 运行确认:根SOP草案设备部分整体进行空载试验通试验考察SOP草案适性设备运行参数波动情况仪表性设备运行稳定性确保该设备求范围正确运行达规定技术指标
(4)性确认:模拟生产工艺求试生产确定设备符合工艺求确认程中应运行确认中项素进步确认考查产品外观质量证明设备适合生产工艺需稳定运行设备验证数制定审查关设备校正清洗维修保养监测理书面规程
(5)设备验证程序
程序
文 件
确认容
预确认
设备设计求项技术指标
(1)审查技术指标适性GMP求
(2)收集供应商资料(3)优选供应商
安
装
确
认
(1)设备规格标准说明书
(2)设备安装图质量验收标准
(3)设备部件备件清单
(4)设备安装相应公工程建筑设施
(5)安装操作清洁SOP
(6)记录格式
(1)检查登记设备生产厂商名称设备名称型号生产厂商编号生产日期公司部设备登记号(2)安装点安装状况(3)设备规格标准否符合设计求
(4)计量仪表准确性精确度(5)设备相应公工程建筑设施配套(6)部件备件配套清点(7)制订清洗规程记录表格式(8)制订校正维护保养运行SOP草案记录表格式草案
运
(1)安装确认记录报告
(1)SOP草案设备单机系统进行空载试车
行
确
认
(2)SOP草案(3)运行确认项目\试验方法标准参数限度(4)设备部件途说明(5)工艺程详细描述(6)试验检测仪器校验记录
(2)考察设备运行参数波动性
(3)仪表确认前进行次校验确定性
(4)设备运行稳定性
(5)SOP草案适性
性
确
认
(1)设备SOP
(2)产品生产工艺
(3)产品质量标检测方法
(1)空白料代品试生产
(2)产品实物试生产
(3)进—步考察运行确认参数稳定性
(4)产品质量检验
(5)提供产品该设备关SOP资料
结
验证报告审批培训
档
文件
验证方案设备制造设计标准预确认安装确认运行确认性确认标准操作规程仪器备件润滑剂部件清单维护保养计划程序变更控制程序工程图纸试验检查报告清洁记录验证报告
5质量部门验证
(1) 质量部质控部门验证重点菌室菌设施控项目检验方法实验仪器等应进行效验证书面记录
(2) 检验方法验证
A时机:开发新分析方法新限度试验时修订分析方法限度试验时开发**性试验含量分析方法时
B分析方法分类:成分效成分定量试验纯物药物分解产物测定制剂品质试验溶出试验等
C检验方法验证容:
(1)验证方案建立:起草审批
(2)分析仪器确认:程序安装确认校正适性试验确认
(3)适性试验:指仪器设备电子学分析操作分析检品构成整体系统做系统适应性评估该方法包括准确度试验精密度测定专性试验测定方法作较适应性参数选择验证试验类型定
D结果评价批准:根批准验证结果制订出检验规程
检验方法验证容(定量分析验证须执行项目)
程序
容
建立验证
方案
(1)文件资料查阅确定标准方法(2)确定试验检查范围
(3)确定步骤 (4)方案审批
分析仪器
确认
(1)安装:确认安装文件检查保存(2)仪器校正
(3)适性预试验 (4)确认:制订确认周期
(5)制订清洁保养规程建立记录
适性
试验
(1)准确度试验:分析方法测结果实际值接程度回收率表示
(2)精密度测定:相均质样品次重复取样设定条件测试结果直性测量结果相标准偏差(RSD)表示常规时RSD<10采HPLC时RSD<20
(3)专性:指预期存成分出现明确评估分析力分析物会受杂质赋型剂分解产物干扰列含义支持:
(4)鉴试验:确保分析物认性
(5)纯度试验:确保分析物杂质含量准确陈述
(6)定量限度(LOQ):指检测器灵敏情况分析物定量低浓度具精密度准确度
(7)检测极限(LOD):指检测器灵敏情况分析物辨未必定量正确值低浓度
(8)线性范围:指该分析方法应测定系列浓度成分时浓度应值间线性关系线性相关系数(r)y轴截距判断范围指分析物限限浓度间具适精密度准确度
验证报告
评价批准档
检验规程
起草审批建立
6清洗消毒验证
(1) 设备清洗消毒验证
包括清洗方法采清洁剂否易洗液采样方法残留物测定方法限度等验证时考虑差情况设备难清洗部位难清洗产品药生物活性等
取样方法
标 准
目检法
见残留物残留气味
棉签擦拭法取样
化学残留物≤10PPM生物活性浓度≤正常治疗剂量11000
微生物计数≤50CFU棉签
终洗液取样
化学残留物10PPM生物活性浓度≤正常治疗剂量11000
微生物计数≤25CFUml
(2) 手清洗消毒验证
(3) 洁净工作服清洗消毒验证
7计量器具仪器鉴定校验国家计量部门法规进行
8产品验证
完成厂房设备设施验证质量计量部门验证生产线生产环境装备整体功质量控制方法工艺条件验证确认特定条件进行试生产否始终生产出符合质量求产品般试生产三批产品已进入稳定生产产品进行回顾性验证产品需统计出6**20批产品质量数加确认确认质量稳定
9物料验证
原辅材料变更时应确认原辅材料改变生产出产品符合质量求
第三节 验证组织机构员职责
组织机构
完整健全验证组织两种形式:种常设机构种兼职机构根验证象分建立关部门组成验证组常设职部门负责验证理该组织机构职责点:负责验证理日常工作规程制定修订年度计划制定监督验证方案起草协调验证文档理
兼职机构针理基础生产非菌产品药厂具体验工作作质量理(质量保证)部门职责定期进行回顾性验证需说明量(前)验证工作短时间完成时采特殊组织形式艰险时机构验证领导组
公司验证机构列设置:
1验证综合性GMP理基础工作公司设验证领导组质量总监组长质量保证部部长生产部部长副组长领导全公司验证工作
2具体验证项目实施时成立验证工作组该项目实施部门部长车间组长项目实施关技术员组员负责验证项目实施
二员职责
l.质量总监:持验证工作组织实施协调验证工作中职部门关系审定批准年度验证计划
2.质量保证部部长
负责验证日常理工作起草验证理文件
审查验证方案报告评价验证结果
负责年度验证计划提出责成专起草控制区环境公工程卫生设备生产工艺产品验证方案
负责验证程中监督协调验证实施中关工作
协助验证工作组作验证培训工作提供关技术服务
负责验证记录收集整理档工作
3.生产部部长:负责组织生产验证工作实施会签验证方案报告
4.设备部部长: 负责设备安装验证工作中提供设备技术服务负责组织验证仪器进行校验负责责成专起草设备预确认安装确认运行确认方案组织设备安装确认设备运行确认工作作出报告关员进行设备操作维护保养方面培训
5.物料部部长:负责验证材料供应
6.质量检验部部长:负责组织验证工作中取样检验环境监测等工作负责制订验证工作关检验操作规程负责组织起草检验设施设备验证方案组织实施
第四节 验证程序验证理
验证程序
制药企业部验证般步骤(程序):提出验证求建立验证组织提出验证项目制定验证项目制定验证方案验证方案审批组织实施验证报告验证报告审批发放验证证书验证文件档
1验证计划
(1)质量保证部负责制订年度验证计划时间安排验证领导组讨通验证组长批准
(2)未列入年度计划监时验证项目该验证项目实施部门质量保证部提出验证领导组讨通验证组长批准
2验证方案制订
(1).验证领导组责成专业员起草验证方案验证方案应包括容:验证概述验证象范围验证目验证组织工作职责描述验证求标准测试方法偏差处理验证结验证周期验证方案验证组成员会签质量总监批准
(2)验证方案应制订行实验方法技术完整充分证明验证目
(3).方案中设计记录应操作员签字
3验证方案审批
(1).新起草验证方案起草根会稿意见进行修订
(2).会稿认验证方案需验证组负责批准方实施
4验证方案组织实施实施时间求
(1).验证方案批准方案开始实施质量保证部负责确定验证项目参加部门验证项目负责确定验证具体时间监督实施
(2).厂房公工程介质必须工程竣工时国家关规范标准进行验证中厂房注射水空气净化系统重点验证象
(3).新设备必须前完成验证中灭菌柜配液系统灌装设备混合设备制水设备重点验证象
(4).质量检验部验证重点菌室灭菌设施分析测试方法等仪器仪表设备计量器具验证质检部门验证应先部门完成
(5).工艺产品验证完成厂房设备质检计量验证进行
(6).工艺方法设备更新改造应实施相关验证工作
5验证方案修改
验证方案实施程中验证工作实际需须验证方案进行修改验证项目负责入必须书面报告形式验证领导组提出申请起草验证方案修改稿验证领导组讨通质量总监批准方修改验证方案实施
6异常情况处理
验证方案实施程中发生测试结果合格标准符操作员须时报验证项目负责验证项目负责根关资料厂家联系异常情况作出正确判断时修改测试参数验证方案时书面报告形式报验证组作出判断应时书面形式报验证领导组验证组成员研究作出判断时修改测试参数验证方案异常情况处置措施处置结均应详细记录验证报告中
7验证结果时性批准
验证书面总结审批需定时间验证实验完成结果正常验证组组长时批准已验证生产程产品投入生产
8验证报告形成审批
验证工作完成验证项目负责写出验证报告草案组成员分析研究验证项目负责写出正式验证报告验证报告容应包括验证目验证项目验证项目描述验证日期点验证方案文件编号批准验证标准试验结果记录结评价建议包括验证时间建议验证报告须验证方案会签加评估审核质量总监批准生效准备验证报告时应验证方案容加核实审查核查容:
检查验证试验否计划完成
检查验证方案实施程中否修改修改理否明确审批
重试验结果记录否完整
验证结果否符合设定标准偏离标准结果否已作调查否适解释获批准
9发放验证合格证书
验证报告审批通QA出具验证合格证书复印干份份存档余分发验证实施部门生产部质量保证部相关部门供日常工作查考
二验证文件理
验证资料GMP认证申报资料验证程中数分析容均应文件形式保存验证工作结束参验证员应收集文件交QA统存档QA分类设立验证档案验证档案保存期限6年验证方案验证报告复印件分发关部门作日常工作查考
三验证周期
验证象应根日常运行监控数生产验药典等资料制定验证周期验参通GMP认证厂家推荐验证周期通日常监控数断积累生产验增加发现现行验证周期满足工艺求报告验证组批准调整验证周期
四验证
验证目检查前验证生产程否继续达规定求国GMP(1998年修订)第五十八条明确影响产品质量素工艺质量控制方法原辅料生产设备等发生改变时生产定周期应进行验证根验证原分成三种类型:(1)政府机构法律求强制性验证(2)产品质量发生改变改变性验证(3)隔定时间间隔进行定期验证
1强制性验证
强制性验证般发生政府机构明确求法律法规明确规定时例中华民工国计量法第九条明确规定企业强制检定目录工计量器具实行强制检定目前国制药企业说少存列三种类型强制性验证
A计量仪器校正:长度计量力学计量热学计量电磁学计量物理化学计量线电计量等
B压力容器:锅炉定期检验药品生产气瓶定期检验
C消防器材:灭火器定期检验
2改变性验证
般说影响产品质量素工艺质量控制方法原辅料生产设备等发生改变时者说生产程中某规程改变已确定产品质量特性明显影响时需进行验证
A原料改变 原料物理性质例密度粘度粒度分布改变影响物料机械性质导致工艺产品良影响
B包装材料改变 包装材料特容器—塞子系统发生改变时(例塑料代玻璃)求改变包装规程完全导致产品效期限改变
C工艺改变 混合时间干燥时间冷时间等改变完全影响工艺程序产品质量
D设备改变 设备修理保养设备更换影响生产程
E生产区介质系统改变 生产区介质系统改变例重排通风修理保养改变环境条件需重新验证
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