内质网应激与心肌损伤


     
    质网应激心肌缺血灌注损伤
     
    [关键词]  质网应激心肌缺血灌注损伤
     
    质网(ER)真核细胞中重细胞器正确折叠蛋白质三维空间构象储存Ca2+合成膜蛋白分泌蛋白参胆固醇脂质生物合成哺乳动物相关信号通路中起着关重作质网环境稳定实现功基条件质网果发生错误蛋白质聚集Ca2+耗竭超负荷脂质合成紊乱蛋白质糖基化形成障碍蛋白质形成正常二硫键等均引起质网功紊乱亚细胞病理程称质网应激(ERS)细胞生存产生针ERS反应称ERS反应般未折叠蛋白提示质网发生应激反应年ERS反应研究愈愈ERS种疾病(心血疾病糖尿病帕金森病病毒感染性疾病等)发生发展中起着重作[1]文重点阐述ERS发生分子生物学基础ERS心肌缺血灌注损伤中作针ERS防治心肌损伤研究进展
    1.ERS发生分子生物学基础
    11 基活化  ER跨膜蛋白激酶(IRE)1具切酶活性应激时通身核酸切酶选择性剪切X盒结合蛋白(XBP)1mRNA26 bp含子序列进步蛋白翻译移码产生XBP1蛋白转录活化ERS反应元件(ERSE)基
    转录激活子(ATF)4未应激时干扰转录游5’非翻译端短暂开放性阅读框起始密码子效识效翻译应激时短暂开放阅读框利ATF4蛋白显著升高表达产物核聚集促葡萄糖调节蛋白前体78(GRP78)免疫球蛋白重链结合蛋白(Bip)CCAAT增强子结合蛋白源蛋白(CHOP)生长抑制DNA损伤诱导基(GADD)153X盒结合蛋白(XBP)1GADD34等部分基表达
    ATF6ERS质网转移高尔基体特异蛋白酶S1PS2P膜水解反式激活结构域转移细胞核中ERSE作激活较ERS反应蛋白转录:GRP78BipCHOPGADD153XBP1等特异水解酶时识裂解激活固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)增加细胞脂质合成
    12 早期蛋白质生物合成暂缓  蛋白质ER核糖体合成输出前必须进行正确折叠包装ER蛋白质折叠需氧化原条件进行需两种ERS反应蛋白分ERS氧化原酶(ERO)1二硫化蛋白水解酶般情况真核细胞中分ER跨膜蛋白肌醇酶(IRE)1ATF6蛋白激酶R样ER激酶(PERK)三种感应蛋白介导蛋白质正确折叠应激反应时三种蛋白GPR78Bip分离身激活引起蛋白质折叠错误进引起ERS种蛋白质折叠错误引起ERS反应称未折叠蛋白反应(UPR)心肌细胞特异ER蛋白增强PERK表达磷酸化增加转录激活子CHOP表达ERS起心肌保护作[2]PERK磷酸化激活剂聚集磷酸化真核细胞翻译起始子2α色氨酸(Ser)51磷酸化阻止三磷酸尿苷(GTP)结合起始蛋氨酸RNA核糖体结合法进行初始翻译阻断新生蛋白质ER运输避免ER超负荷
    13 ER错误蛋白降解 ER真核细胞蛋白质质量鉴控制校正装置保证合格蛋白输出正确折叠蛋白质通系统ER逆转细胞质26S蛋白酶体降解[3]
    14 ER性细胞凋亡发生  ERS通系列信号传导通路引起细胞凋亡称ER相关性死亡(ERAD)程种蛋白蛋白水解酶基参
    CHOP基启动子含氨基酸应答元件(AARE)AARE相关元件调节CHOP蛋白表达ER应激氨基酸剥夺[4
    5]CHOP蛋白CCAAT增强子结合蛋白(CEBP)JunFos家族蛋白形成杂二聚体进步调节游相关凋亡基表达实验证明果细胞中加入Ca2+ER转运胞浆中毒胡萝卜脂(TG)着作时间延长CHOP量表达进步导致细胞生长停止死亡果删CHOP蛋白转录调控区转基细胞加入种试剂细胞凋亡明显减弱进步表明CHOP介导TG导致ERS时细胞凋亡[6]
    cJun氨基末端激酶(JNK)家族类丝氨酸苏氨酸蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中员[7]介导细胞凋亡发生[8]种疾病发生发展中发挥重作JNK转录子氨基末端进行磷酸化修饰激活转录子调节游相关靶基转录凋亡蛋白表达[9]ERS细胞凋亡重中间信号分子活化JNK进入细胞核激活相应转录子诱导细胞死亡介导子(Bim)BH3结构域凋亡诱导蛋白(Bid)等BH3结构域(BH3only)蛋白表达活化Bax等促凋亡蛋白种活化途径原认存线粒体目前研究表明样存ER途径略需ER特含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)12Ca2+参提示ER线粒体引起细胞凋亡存信号传导途径[10]年发现种Gipie蛋白隶属辅伴侣分子Girdin家族稳固GRP78IRE1结合减弱IRE1诱导JNK激活途径抑制细胞凋亡[11]
    ER性细胞凋亡终执行者含水解酶功Caspase蛋白水解酶特征性Caspase12仅存ERERS时Caspase12结合伴侣蛋白Bip减少Caspase12暴露活化引起细胞凋亡[12]
    2.ERS心肌缺血灌注损伤中作
    21 Ca2+失衡引起ERS  心肌收缩心肌细胞兴奋收缩偶联Ca2+外衡关键样心肌细胞中丰富ER称肌浆网肌浆网Ca2+清空时细胞浆Ca2+超载ER中钙稳态失衡诱发度ERS[13]创伤失血灌注等种素引起心肌细胞损伤均蛋白质折叠关Ca2+超载机制钙超载致ER应激心肌
    损伤中起着重作心肌缺血灌注程中Na+Ca2+交换L型钙通道阻断Ca2+敏感受体表达增145三磷酸肌醇受体(IP3R)蛋白表达增释放Ca2+直接引起细胞钙超载诱发ERS[14]时研究发现ER特异性凋亡蛋白Caspase12活化片段表达增进步诠释ERS心肌损伤中作[15]
    22 ERS相关蛋白表达引起ERS  乳鼠缺氧复氧心肌缺血灌注模型发现缺氧复氧心肌活力减低胞乳酸脱氢酶漏出心肌细胞ERS蛋白GRP78表达增加持续24 h表明缺氧复氧诱导GRP78表达增加引起心肌细胞ERS[16]Petrovski等[17]应剂量衣霉素TG诱导心肌溶解模型发现衣霉素TG均引起心肌细胞ERSeIF2αPERK活化增强CHOP表达增引起心肌细胞噬现象关键剂量衣霉素TG提高左心室功减少心肌梗死面积细胞凋亡相反剂量衣霉素TG增加心肌细胞损伤
    时发现心肌缺血灌注中低氧引起ERS导致基表达重塑影响心肌细胞存活[18]缺氧密切相关缺氧诱导子(HIF1α)轻度低氧时活性明显变化源性HIF1α诱导基抑制子增通ATF6通路GRP78基诱导ERSE转录介导缺血性损伤心肌缺血程中ERS激活灌注时非激活状态通RNA干扰技术基敲技术阻断ATF6GRP78表达明显降低心肌细胞凋亡增加[19]提示ATF6缺血灌注程中起存类似预处理保护作说明ERS中调整部分基心肌缺血时编码蛋白心肌具保护作
    Ngoh等[20]研究发现增强0位N乙酰葡萄糖胺(OGlcNAc)修饰减少ERS诱发心肌细胞死亡心肌受损扩张时ER膨胀CHOPGADD153表达增加够易化ER单板靶运转赖天冬谷亮氨酸四肽序列(KDEL)受体突变引起细胞凋亡增加[21]热休克蛋白(HSP)72通物理干扰加强IRE1aXBP1信号保护细胞免受ERS诱导细胞凋亡[22]
    见度表达ERS相关蛋白引起ERS时加重心肌细胞损伤
    3.ERS切入点防治心肌损伤研究 
    衣霉素诱导ER反应心肌细胞离体心肌缺血灌注损伤心脏中加入蛋白激酶
    Cδ抑制剂降低诱导标志物CHOPGRP78磷酸化JNK蛋白水抑制心肌细胞凋亡心脏具保护作[23]加入脯氨酰羟化酶抑制剂酶诱导缺血灌注心肌ATF4GRP78A甘露糖苷酶样ER降解增强蛋白表达效减少CHOP表达起减轻缺血心肌损伤[24]样增加活化ATP6药物激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)减少缺血灌注心肌损伤增强心室功减轻心肌细胞耗氧[25 26]
    祝筱梅[27]等建立缺氧复氧模型低氧预处理诱导p38MAPK磷酸化水升高低氧预处理前应p38MAPK特异性抑制剂消低氧预处理诱导钙网蛋白表达调明显消弱低氧预处理抑制缺氧复氧诱导Caspase12活化作稳定细胞功减缓应激状态减轻ERS介导细胞凋亡着重作外研究发现缺血灌注初短暂低pH液复灌抑制度ERS减轻ER凋亡信号介导细胞凋亡发生保护心肌[28]外研究发现牛磺酸明显降低烧伤鼠GRP94表达Caspase3活性降低心肌细胞ERS减轻烧伤引起心肌损伤[29]前期研究表明肠淋巴结扎减少肠淋巴液回流减少二次击鼠心肌细胞亡降低细胞损伤[30]机制否抑制心肌细胞ERS关进步观察
    见掌握心肌细胞损伤时ERS反应发生机理心肌损伤防治具较指导意义然数研究处动物实验应进步开展相关转化医学研究早应床患者心肌损伤防治
    4.结展
    ERS反应种信号通路基表达种应激素参程轻度早期心肌损伤时ERS反应种保护分子蛋白参细胞抵抗病理应激积极保护作长时间度ERS种应激反应通路导致基表达蛋白质折叠等引起细胞功紊乱导致细胞溶解凋亡坏死参种心血疾病发生发展目前ERS心血疾病研究逐渐深入应该参ERS素迄止ERS反应机制解深入通细胞生物学分子生物学病理生理学床医学深入研究终会全面透彻认识ERS反应机制进步应心肌损伤防治
    参考文献
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    29 万福义 许宝华 张玉珍 等 鼠严重烧伤心肌细胞GRP94表达变化意义[J] 中国较学杂志 2008 18(2) 437
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