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中枢神经系统胶质瘤PPT
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1. 中枢神经系统胶质瘤
2. 内容概述流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗原则 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗、MDT治疗 特殊情况治疗(儿童、胶质瘤病、复发) 预后及随访
3. 流行病学定义:胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤 WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHOⅠ~Ⅳ级,Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤。 一般来说,WHO Ⅱ级肿瘤病人的中位生存期约为5年, Ⅲ级在2~3年间,Ⅳ级为14.6个月。
4. 流行病学脑胶质瘤占所有原发性中枢系统肿瘤的27%,占中枢神经系统恶性肿瘤的80% 恶性胶质瘤的发病率为(5-8)/10万,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌,位列第3位 世界卫生组织1988年公布安肿瘤致死率排序,恶性脑胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因,是35-54岁患者的第3位死亡原因 2012年中国肿瘤登记报告指出中国脑及中枢神经系统恶性肿瘤死亡率为3.87/10万,位列十大高病死率肿瘤之第9位
5. 流行病学胶质瘤发病机制尚不明了,目前确定的两个危险因素是:暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。 临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失。 诊断主要依靠CT及MRI检查等影像学诊断,一些新的MRI序列,如磁共振弥散加权成像和弥散张量成像(DWI 和DTI)、磁共振灌注成像(PWI)、磁共振波谱成像(MRS)和功能磁共振成像(fMRI)开始应用于临床,对提高诊断水平及判断预后有重重要意义。正电子发射计算机断层显像(PET)和单光子发射计算机断层成像术(SPECT)对于鉴别肿瘤复发与放射性坏死有一定帮助。但最终诊断还需要通过肿瘤切除术或活检术获取标本进行病理学诊断加以明确。组织学检查仍是病理诊断的基础。 胶质瘤诊断常用的分子生物学标志物包括O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA methyl-transferase,MGMT)启动子甲基化、染色体1p/19q杂合性缺失、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、Ki67抗原和p53蛋白等(Ⅰ级证据)
6. 流行病学胶质瘤治疗以手术切除肿瘤为主,结合放疗、化疗等综合治疗方法。 手术可以缓解临床症状,延长生存期,并获得足够标本用以明确病理学诊断和进行分子生物学研究。 放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞,延长患者生存期。 TMZ同步放疗联合辅助化疗已成为新诊断GBM的标准治疗方案。 分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新疗法开始在胶质瘤治疗中得到尝试
7. 第二部分流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗原则 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗 特殊情况治疗(儿童、胶质瘤病、复发、MDT) 预后及随访
8. 分级和分类2007年颁布了第4版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书。目前,该蓝皮书是世界各国对中枢神经系统肿瘤进行诊断和分类的重要依据(Ⅰ级证据)。
9. 分级和分类
10. 分级和分类基于治疗方案选择的分类 局限性胶质瘤(如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤) 低级别胶质瘤(WHO Ⅱ级),包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤 高级别胶质瘤(WHO Ⅲ~Ⅳ级),包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤和胶质母细胞瘤等 大脑胶质瘤病是一种广泛累及中枢神经系统的弥漫浸润性生长的胶质瘤(通常为星形细胞肿瘤),至少累及二个脑叶,常累及双侧大脑半球和(或)深部灰质,常延续至脑干和小脑,甚至脊髓。大脑胶质瘤病多为星形细胞肿瘤,少突细胞肿瘤和混合性少突星形细胞肿瘤也可见。WHOⅢ级。 室管膜瘤指来源于脑室与脊髓中央管的室管膜细胞或脑内白质室管膜细胞巢的中枢神经系统肿瘤,肿瘤多位于脑室内 儿童胶质瘤 复发胶质瘤
11. 第三部分流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗原则 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗 特殊情况治疗(儿童、胶质瘤病、复发、MDT) 预后及随访
12. 影像学诊断影像学评价包括:病变性质判定、可能的级别或边界,以及各种治疗后疗效随访评价。CT、MRI、PET。
13. 影像学诊断CT 是显示钙化、出血、脂肪的首选检查方法,有时对鉴别肿瘤和非肿瘤病变有特殊价值
14. 影像学诊断MRI 序列及断层基本要求:平扫应该包括T1、T2和FLAIR 序列,增强后行T1扫描。平扫及增强至少包括2个断层方向。DWI 对鉴别胶质瘤与超急性脑梗死、脑脓肿和淋巴瘤等有价值。胶质瘤DWI 高信号区提示肿瘤细胞密度高
15. 影像学诊断MRS 可能对鉴别肿瘤与非肿瘤、肿瘤与放射性坏死、肿瘤分级及评价治疗反应有帮助 相对脑血容量(rCBV )对鉴别胶质瘤与淋巴瘤有价值
16. 影像学诊断弥散张量成像DTI 可用于胶质瘤重要皮质纤维束显示 BOLD 可用于胶质瘤重要皮质功能区显示 PET -CT 或PET -MR 可能对鉴别肿瘤和放射性坏死、肿瘤分级有帮助,或提示活检最佳靶点
17. 影像学诊断
18. 影像学诊断胶质瘤影像学边界确定 1.CT 平扫难以确定肿瘤边界,增强CT 可以显示部分胶质瘤强化边界 2.MRI 增强后T 1强化仅代表血脑屏障破坏的边界,不代表胶质瘤浸润的真实边界 3.MRI T 2/FLAIR 信号异常:鉴别水肿与无强化肿瘤成分表现包括:占位效应,提示肿瘤;皮质侵犯,提示肿瘤;异常信号区位于放射野外,提示肿瘤;信号特征:水肿T1更低,T2略高或等或略低信号,且信号欠均匀;肿瘤T 1呈略低信号,T 2略高或等或略低信号,且信号欠均。注意,上述表现均非特异性,须结合其他有关检查,加以鉴别
19. 影像学诊断胶质瘤影像学分级 推荐使用常规MRI T1增强。除部分Ⅱ级胶质瘤(如多形性黄色星形细胞瘤、毛黏液样型星形细胞瘤、第三脑室脊索瘤样胶质瘤和室管膜瘤等)外,MRI 有强化提示胶质瘤Ⅲ级或以上。同时伴有坏死,提示胶质母细胞瘤。有无MRI 强化及强化程度受到很多因素影响:如使用激素,注射造影剂的量,机器型号及扫描技术等 采用多种功能MRI 检查。DWI 高信号区域,提示细胞密度大,可能为高级别病灶区;PWI 高灌注区域,提示血容量增多,可能为高级别病灶区;MRS 中Cho 和Cho /NAA 比值升高,可能与肿瘤级别正相关
20. 第四部分流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗原则 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗 特殊情况治疗(儿童、胶质瘤病、复发、MDT) 预后及随访
21. 病理及分子生物学诊断病理报告格式:病理报告应包括以下内容:(1)肿瘤部位;(2)精确的病理诊断、组织学类型及分级;(3)合适的标志物对肿瘤细胞进行免疫组化或组织化学分析;(4)特殊情况备注。
22. 病理及分子生物学诊断按肿瘤发生部位、细胞形态、排列方式、分化特征、免疫表型、超微结构和分子遗传学改变进行病理诊断和分类。组织形态观察仍然是病理诊断的基础,分子生物学标记是现代诊断病理学的重要步骤之一
23. 病理及分子生物学诊断2008年公布了人类脑胶质瘤的癌基因图谱,并确定了在成瘤过程中RTK /RAS /PI -3K 、P 53及RB 是3条关键的分子信号通路。根据基因表达谱的差异性,研究发现原发性胶质母细胞瘤包涵神经元前体型(proneural )、神经元型(neural )、经典性(classical )和间叶型(mesenchymal )4种分子亚型。2013年进一步结合mRNA 及甲基化芯片结果,将神经元前体型分为全基因组高甲基化神经元前体型(G -CIMP +Proneural )和全基因组低甲基化神经元前体型(G -CIMP -Proneural )
24. 第五部分流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗 特殊情况治疗(小儿、胶质瘤病、复发、MDT) 预后及随访
25. 治疗治疗原则:胶质瘤治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作,遵循循证医学原则,采取个体化综合治疗,优化和规范治疗方案,以期达到最大治疗效益,尽可能延长患者无进展生存期(PFS )和总生存期(OS ),提高生存质量
26. 手术治疗脑胶质瘤是否实施手术需要考虑下述因素:患者年龄、身体状态、肿瘤数目和部位、新发还是复发肿瘤、复发距离前次手手术时间、是否存在其他非肿瘤疾患、手术与非手术的利弊以及预计生存期等 弥漫性胶质瘤通常呈浸润性膨胀生长,但局部易受脑沟、脑回的限制,多沿白质纤维束走向扩展,手术切除的总原则是最大范围地安全切除肿瘤,即以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除(强烈推荐) 基于胶质瘤浸润膨胀的生长方式及血供特点,推荐采用显微神经外科技术及术中导航技术,以脑沟、脑回为边界,沿肿瘤的可识别边界作解剖性切除,如果可行则力争以皮质及皮质下重要功能结构为临界做超范围切除
27. 手术治疗局限性胶质瘤(如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤)的手术治疗。因为,这类局限性胶质瘤边界清楚,很少恶性转化,患者生存期长,单独手术可能治愈 低级别胶质瘤约占胶质瘤的30%,发病年龄比高级别胶质瘤年纪要轻,常位于或靠近重要功能区,如运动、语言、视空间和记忆。关于低级别胶质瘤的治疗策略和治疗时机存在不同意见。一般认为如果可行也推荐最大程度的安全切除肿瘤 脑功能定位,可以增加患者影像学全切除和次全切除比例,减少术后永久性神经功能障碍可能。唤醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征。针对非功能区或临近功能区的低级别胶质瘤,脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构,尤其是语言,使手术切除规模扩大到重要功能结构的临界,以实现低级别胶质瘤最大限度地安全切除,包括影像学全切甚至超范围切除 低级别胶质瘤患者术后的不良预后因素包括:组织学为弥漫性星形细胞瘤,年龄≥40岁,KPS<70,最大径≥6cm,肿瘤跨中线,术前存在轻度以上的神经功能障碍,1p/19q仅有1个或无缺失,IDH1或IDH2野生型。具有3个或3个以上不良预后因素,即判定为高危险 弥漫性低级别胶质瘤可以发生恶性转化,进展为高级别胶质瘤。手术全切可以降低恶性变的风险(Ⅲ级证据)
28. 手术治疗对于高级别胶质瘤,如果可行,强烈推荐最大限度地安全切除。手术目的是获得精确病理诊断,缓解由颅压高和压迫引起的症状,降低肿瘤细胞负荷,为辅助放化疗创造条件,降低类固醇药物使用,维持较好的生存状态,延长生存期 新手术辅助技术有助于高级别胶质瘤的最大范围地安全切除。这些技术包括:神经导航、荧光引导等。对高级别胶质瘤,还推荐术野局部附加治疗,如在手术残腔留置BCNU缓释膜片。推荐术后72h内进行影像学复查。可用于判断肿瘤的手术切除程度。 患者的术后预后相关因素:(1)肿瘤级别;(2)年龄(≤65岁比>65岁);(3)术前神经功能状况(KPS≥70比<70);(4)肿瘤切除程度(全切除比非全切除);(5)病灶部位(额叶胶质瘤的预后优于颞叶和顶叶,脑叶胶质瘤的预后优于深部);(6)初发还是复发
29. 手术治疗胶质瘤手术活检的推荐适应证:(1)老年患者或患有严重合并疾病;(2)术前神经功能状况较差(KPS <70);(3)优势半球浸润性生长广泛或侵及双侧半胶质瘤手术活检的推荐适应证:(1)老年患者或患有严重合并疾病;(2)术前神经功能状况较差(KPS <70);(3)优势半球浸润性生长广泛或侵及双侧半球;(4)位于功能区皮质、白质深部或脑干部位,临床无法满意切除的病灶;(5)脑胶质瘤病。活检主要包括立体定向(或导航下)活检和开颅手术活检
30. 放射治疗高级别胶质瘤强烈推荐术后尽早开始放疗(Ⅱ级证据),建议采用3D-CRT或IMRT技术进行肿瘤局部放疗,以总剂量≤60Gy,常规剂量分割的方式进行,TMZ同步放化疗加辅助化疗联合治疗已经成为新诊断GBM的标准治疗(Ⅰ级证据) 高级别胶质瘤以局部治疗为主,尽管GBM有转移和播散可能,目前尚缺乏有效预测工具,多个研究结果提示全脑放疗与局部放疗相比并没有体现生存优势,相反带来更多的放射性脑损伤,因此,GBM的治疗推荐局部放疗
31. 放射治疗低级别胶质瘤(WHOⅡ级胶质瘤),时机:术后低级别胶质瘤患者选择早期放疗还是随访观察存在争议。目前,前瞻性随机对照研究显示术后高风险低级别胶质瘤早期放疗可明显延长患者的PFS,但对OS并无明显改善(Ⅰ级证据)[57]。对年龄较大(>40岁)或术后有残留预后较差的患者,一致推荐术后尽早放疗 剂量:强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45~54Gy,分次剂量一般推荐为1.8~2.0Gy 远期神经毒性反应,主要表现为认知能力减退和脑组织局灶性坏死。 复发患者的治疗首选再手术,术后或不能手术时可以进行化疗,尤其是对于过去曾经做过放射治疗,当原化疗也无效时可依次如下处理:(1)更换化疗方案;(2)可考虑再放疗;(3)支持对症处理。一般放疗1年以后复发的患者,再放疗也是一个良好的选择,主要针对以下情况:(1)新病灶在原靶区范围之外;(2)复发病灶较小;(3)复发病灶的几何位置更有优势。对于之前未做过放疗的复发患者,首选能否再手术,术后或无法手术者可考虑进行放化疗。再手术后组织病理有改变者,应重新评估,进行新的治疗方案制定
32. 放射治疗大脑胶质瘤病(Gliomatosis cerebri,GC):放射治疗是GC的主要治疗手段,研究证实放射治疗对59%的患者有效,并且能够增加总生存率。 靶区和剂量:推荐以MRI T2/FLAIR异常信信号区域外放0.8~2cm作为局部照射野的靶区。照射剂量多采用总剂量45~60Gy。推荐PTV1=45~54Gy,PTV2=60Gy,分次剂量1.8~2.0Gy/次
33. 放射治疗室管膜瘤:WHOⅡ、Ⅲ级的室管膜瘤术后需要辅助放疗。通常采用局部放射治疗或全脑全脊髓照射。而对治疗后短期内复发或年幼不宜行放疗的患者,可选择化疗作为辅助治疗,但是疗效不肯定。 靶区和剂量:在切除范围外扩大1~2cm 是安全有效的。总剂量为54Gy或59.4Gy 应用于室管膜瘤放射治疗后还需要巩固性化疗,化疗方案主要包括以铂类为基础的方案,或依托泊苷和环磷酰胺等
34. 化疗基本原则 绝大多数化疗药物作用于增殖活跃的肿瘤细胞,因此适用于高级别胶质瘤,且遵循一级药代动力学原则,即每次化疗药物只能杀灭一定数量肿瘤细胞,尽量切除肿瘤,以减轻肿瘤负荷,能极大提高化疗的效果 术后尽早开始化疗,并可与放疗同步进行化疗,以取得较好的肿瘤控制结果。 联合化疗。因为胶质瘤的瘤内异质性,使得一个实体病灶中含有药物敏感性不同的亚克隆。因此,选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗,可提高疗效 充分化疗,采用最大耐受化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果 合理的化疗疗程,并注意保护患者的免疫力 根据病理学诊断和分子标志物检查结果,选择化疗药物 注意化疗药物与抗癫痫药物的相互影响
35. 化疗常用化疗药物 TMZ:胶质瘤化疗的一线药物; 亚硝脲类:代表药物为洛莫司汀(CCNU),卡莫司汀(BCNU); 丙卡巴肼(PCBZ):是一种口服烷化剂; 植物类药物:包括长春碱、喜树碱和鬼臼毒类药物 铂类抗肿瘤药物:代表药物为顺铂(PDD)及卡铂(CBP); 以VEGF为靶标的分子靶向药物:贝伐珠单抗(Bevacizumab)是作用于血管内皮生长因子(VEGF)的一种单克隆抗体
36. 放疗低级别胶质瘤 主要用于高危新诊断患者的辅助化疗和复发患者的挽救化疗。 高危患者术后辅助治疗推荐:放疗联合PCV(洛莫司汀110mg/m2,d1+甲基苄肼60mg/m2,d8~21+长春新碱1.5mg/m2,d8~29)方案化疗(Ⅰ级证据),或放疗联合替莫唑胺化疗(Ⅱ级证据),或放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗。
37. 放疗中枢神经系统肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤 对位置深在如脑干胶质瘤以及不能全切的肿瘤,辅助放化疗有着重要作用。由于放疗对3岁以下的婴幼儿可能影响其认知、生长和内分泌功能,甚至可导致胶质瘤的恶性发展,因此,化疗的作用显得尤为重要 儿童低级别胶质瘤,首先应争取在安全前提下最大限度的手术切除。手术全切者不推荐其他辅助治疗,出现复发时行放化疗。如果肿瘤未能全切,则需要考虑放疗或化疗 儿童高级别胶质瘤,也应争取在安全前提下最大限度的手术切除,无论切除程度如何术后均推荐行放化疗。>3岁可直接行放化疗,<3岁者建议先行化疗,3岁后再行放疗。目前,小儿高级别胶质瘤尚无标准的化疗方案,而且效果还不理想
38. 对症治疗对胶质瘤伴发的脑水肿颅内压增高、癫痫、深静脉血栓及精神症状、疼痛等伴随症状进行有效的对症治疗,可以改善患者的基础临床状态,提高患者接受手术、放疗和化疗的依从性,有助于延长生存时间,保持或提高生活质量 对于复杂的、单一治疗无法解决的脑胶质瘤临床治疗推荐采用MDT模式,MDT由医疗相关专科医生和专业人员组成,将分散的知识整合成连贯、循证和个性化的治疗原则。包括:神经外科、神经影像、神经病理、放射肿瘤、肿瘤内科、神经内科、分子病理、血液病、内分泌、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、病案库和临终关怀等
39. 复发胶质瘤治疗绝大多数高级别胶质瘤患者初次治疗后都会复发,胶质瘤复发或进展是指在治疗过程临床症状恶化,影像学表现为明显肿瘤增大和(或)出现新的肿瘤病灶 局部复发是最主要的初次复发方式,其他复发方式还有脑脊液播散及远处复发。随着治疗措施的进步以及对于胶质瘤影像学研究的深入,有关胶质瘤复发的诊断标准逐步清晰,病理学诊断仍是判断复发的金标准。目前公认的胶质瘤复发的影像学诊断标准为RANO 标准
40. 复发胶质瘤治疗
41. 复发胶质瘤治疗复发高级别胶质瘤的手术治疗:一般认为如肿瘤出现明显占位效应且一般状态良好的患者,经病例选择后可考虑外科手术治疗(Ⅳ级证据) 术中应用间质内化疗贴片可能提高治疗效果。对于再次手术的患者,术后进行后续化疗较单纯手术在总生存时间上更为获益(Ⅳ级证据) 对于复发病灶较小且KPS 评分较高的患者,现代高精度放疗(如立体定向分割放疗)可以作为姑息治疗的选择方案(Ⅳ级证据) 应用贝伐单抗过程中进行再次放疗后或许能够延长患者复发后总生存时间及复发后疾病无进展时间(Ⅳ级证据) 肿瘤治疗电场治疗:NovoTTF -100A (tumor treating fields ,TTF )是一个便携装置,通过贴敷在头皮的转换片组产生中频低场强肿瘤治疗电磁场用以治疗高级别胶质瘤,2011年美国FDA 批准将此方法用于治疗复发胶质瘤,并已写入NCCN 指南,目前北美、欧洲、亚洲十余个国家地区也正式开始采用,有条件的中国患者可以进行肿瘤治疗电场治疗(Ⅰ级证据)
42. 第六部分流行病学 分级和分类 影像学诊断 病理及分子生物学诊断 治疗原则 手术治疗 放疗 化疗 对症治疗 特殊情况治疗(儿童、胶质瘤病、复发、MDT) 预后及随访
43. 随访及预后特指常规抗肿瘤治疗过程中及结束后对患者进行临床随访和影像学复查。通过随访,可以评估肿瘤的控制情况,监测肿瘤引起或治疗引起的病征变化,为患者及家属提供精神心理方面的医学支持,指导患者的功能康复和改善患者的生存质量 高级别胶质瘤患者常规随访间隔为1~3个月;低级别胶质瘤为3~6个月;同时还应该结合肿瘤、切除程度和肿瘤残余情况、有否新症状出现、是否参加了临床试验、患者的依从性和健康状态等定出个体化的随访方案
44. 随访及预后评估肿瘤的控制情况首选MRI平扫(T1、T2或FLAIR、DWI)及T1增强扫描,除非有禁忌证(Ⅰ级证据)。采用MRS、灌注MRI、PET/CT可辅助区别放射性坏死与肿瘤进展(Ⅱ级证据)。RANO标准可作为判断病灶是否复发进展或假性进展的影像学标准。
45. 随访及预后质瘤治疗效果欠佳。成人高级别胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30%和13%,间变性胶质瘤及GBM 的中位生存时间分别约为2~3年和1年。GBM明确的预后相关因素包括:肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况等 为使患者获得最优化综合治疗,医生需要对患者进行密切随访观察,定期影像学复查,兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题
46. 谢谢聆听,欢迎指正
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