转移性肾癌免疫治疗研究进展
摘：转移性肾癌传统放化疗均敏感目前尚缺乏效治疗手段白介素2（Interleukin2 IL2）干扰素α(InterferonαIFNα)目前研究较细胞子制剂单独应转移性肾癌患者治疗时效率低年着分子免疫机制研究进展疫苗继免疫治疗研究发展迅速特树突状细胞疫苗(dendritic cell vaccine DC vaccine)体细胞子诱导杀伤细胞（autologous cytokine induced killer Cells CIK）研究取进展文转移性肾癌免疫治疗研究进展作综述
关键词：转移性肾癌免疫治疗
中图分类号：R73711
前言：肾癌泌尿系统常见恶性肿瘤占全球肿瘤新发病例2～3％[1]居泌尿系统恶性肿瘤第2位约20％30％肾癌患者诊时已出现程度转移[23]转移性肾癌5年生存率20[45]转移性肾癌放化疗均敏感免疫治疗转移性肾癌行治疗手段[6]直IL2IFNα认效免疫治疗方法转移性肾癌患者具定抗肿瘤活性单独应时效率低仅约15[79]寻找种效转移性肾癌免疫治疗方法十分必年着分子免疫机制研究进展新型免疫治疗方法断推陈出新疫苗体CIKDCCIK研究发展迅速文年转移性肾癌免疫治疗研究进展作综述
1细胞子类药物
11 白细胞介素2(interleukin2 IL2)
IL2种分泌细胞子具免疫调节特性通激活体免疫细胞诱导细胞子产生抗肿瘤活性[10]1992年美国食品药品理局(FDA)批准IL2治疗晚期肾细胞癌患者[11]IL2应转移性肾癌已20年关IL2转移性肾癌患者中应床研究断推陈出新数研究支持剂量
IL2[6x105～72x105IU（Kg·8h）15min静脉注射d15d1519间隔9天重复1次]更疗效2005年美国细胞子工作组公布III期床试验结果显示剂量IL2效率232中位生存期（median overall survival time mOS）175月效转移部位肺肝骨淋巴结低剂量IL2加IFNα效率仅99[12]转移性肾癌患者说剂量IL2增加效率延长缓解时间生存时间[1314]剂量IL2美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南线推荐选择剂量IL2产生明显副作包括血渗透性增加引起低血压肺水肿肾功受损发热寒战疲乏适等治疗相关死亡率高达4[15]良反应部分中国难耐受床病般状况良特肿瘤体积较者肺转移患者考虑剂量IL2治疗应时求住院观察
12 干扰素α(Interferonα IFNα)
干扰素种天然糖蛋白类物质具抗病毒抗增殖免疫调节特性[16]激活单核细胞体免疫监视中起重作外影响血形成部分调碱性成纤维细胞生长子外通抗细胞增殖直接细胞毒作等种机制杀伤肿瘤细胞[1718]目前床研究较深入取较确切床疗效IFNα欧洲泌尿协会推荐转移性肾癌线选择常剂量9～18MIU天皮者肌肉注射周3次项研究显示单独应IFNα客观效率（Objective Response Rate ORR） 620间mOS约17月特原发灶切转移性肾癌患者应时延长患者mOS[1921]床应IFNα时良反应发热寒战头痛疲乏厌食恶心呕吐肝肾功损伤等良反应发生率高国难长期耐受述剂量般状况良病特原发灶切转移性肾癌患者考虑IFNα治疗治疗时需住院观察
13 剂量IL2联合剂量IFNα
单独应剂量IL2者IFNα均明显改善患者进展生存期（progressionfree survival PFS）OS良反应国部分病法长期耐受年许学者致力剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌床研究2011年项床研究显示剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌患者42例中位PFS仅104月仅仅肺转移患者OS方面获益34级良反应发生率相应增加
[22]剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌未显示出优越性推荐转移性肾癌患者线应剂量IL2联合IFNα治疗
2体细胞子诱导杀伤细胞（autologous Cytokine Induced Killer Cells CIK）
1991年SchmidtWolf IG等体外实验中发现CIK细胞抗肿瘤活性CIK细胞应实体肿瘤治疗已愈20年[23]CIK细胞CD3单克隆抗体IFNγIL2等细胞子外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells PBMCs）诱导成成熟CIK细胞群种细胞成分混合体细胞表型CD3+CD56+CD4+CD8+效应细胞NKTCTL类细胞CIK杀伤肿瘤细胞细胞亚群通NKG2D受体结合存肿瘤细胞表面非MHC限制性配体产生杀伤肿瘤细胞活性[24]
床关CIK细胞治疗转移性肾癌已取进展国外许学者先报道CIK治疗转移性肾癌床疗效[2527]2012年项机研究入组148例转移性肾癌患者中74例患者机应体CIK细胞治疗外74例患者机应IL2联合IFNα2b结果显示应体CIK细胞转移性肾癌患者中位PFSOS均较联合细胞子治疗组显著延长（PFS 12 vs 8月 P 0024 OS 46 vs 19 月 P < 0001）[27]
目前关转移性肾癌然没标准治疗方案床数显示CIK细胞免疫治疗转移性肾癌明显改善患者PFSOSCIK称改善转移性肾癌患者预项新选择
3 树突状细胞疫苗（dendritic cell vaccine DC）
DC迄止知抗原递呈力强抗原递呈细胞(APC)成熟DC高表达MHCIMHCⅡ类分子T细胞活化辅助分子DC基础肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗研究热点DC疫苗优势较风险诱导身免疫体肿瘤细胞负载DC疫苗基修饰DC疫苗抗原肽负载DC疫苗目前研究三种DC疫苗众研究发现疗效显著体肿瘤细胞负载DC疫苗2007年项III期床试验中体肾癌细胞裂解物负载DC疫苗显示出令鼓舞结果入组9例转移性肾癌患者中1例PR5例SD中位访175月中位TTP52月中位OS29月患者均严重良反应[28]
DC成延长患者OS种新型免疫治疗方法正2011年Draube A等做项meta分析中出结DC应肾癌患者提高床获益率(clinical benefit rate CBR)素：应DC剂量DC组成DC质量控制DC成熟度[29]目前DC研究已取进展DC应床实践中需量研究结果支持相信久DC成治疗转移性肾癌项切实行效治疗手段延长患者OS改善患者生活质量等方面起重作
4 树突状细胞疫苗联合细胞子诱导杀伤细胞（dendritic cell vaccine in combination with Cytokine Induced Killer Cells DCCIK）
目前关DCCIK治疗转移性肾癌床研究较少2006年Wang H等研究报道10例晚期肾癌患者应体肾癌细胞裂解物负载DC疫苗联合CIK细胞床疗效观察结果显示具定期床疗效耐受性良良床应前景[30]基础研究方面许体外实验研究已表明DCCIK拥CIK更强杀肿瘤活性[3134]2010年项实验研究指出体DCCIK半种异源DCCIK体CIK仅拥更强抗肿瘤活性床应中更安全性实体肿瘤细胞免疫治疗提供种新选择[35]相信久DCCIK转移性肾癌中床应研究越越床疗效值期
结
转移性肾癌然种治愈疾病预较差IL2IFNα
效免疫治疗手段改善患者OSPFS方面较差需剂量较副反应较目前着分子免疫机制断发展直断探索新治疗方法DCCIK床应研究取进展目前关DC联合CIK免疫治疗床研究已引起许学者重视DC联合CIK治疗样值期
参考文献：
[1] 高艳曹水秀宝等舒尼尼转移性肾癌患者髓系源抑制细胞影响国际免疫学杂志201134（1）5356
[2] Jemal A Siegel R Xu J et al Cancer statistics 2010 CA Cancer J Clin J 201060(5)277300
[3] Kim MY Jung HY Choi KD et al Solitary synchronous metastatic gastric cancer arising from t1b renal cell carcinoma a case report and systematic reviewGut Liver J 20126(3)388394
[4] Gkialas IK Papadopoulos GNew therapeutic approaches in the management of metastatic renal cell carcinomaBUON J200914(3) 399404
[5] Fisher R Gore M Larkin Jet al Current and future systemic treatments for renal cell carcinomaSemin Cancer Biol J201213(6)231240
[6] George S Pili R Carducci MA et alRole of immunotherapy for renal cell cancer in 2011Natl Compr Canc Netw J20119(9) 10111018
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转移性肾癌免疫治疗研究进展
摘：转移性肾癌传统放化疗均敏感目前尚缺乏效治疗手段白介素2（Interleukin2 IL2）干扰素α(InterferonαIFNα)目前研究较细胞子制剂单独应转移性肾癌患者治疗时效率低年着分子免疫机制研究进展疫苗继免疫治疗研究发展迅速特树突状细胞疫苗(dendritic cell vaccine DC vaccine)体细胞子诱导杀伤细胞（autologous cytokine induced killer Cells CIK）研究取进展文转移性肾癌免疫治疗研究进展作综述
关键词：转移性肾癌免疫治疗
中图分类号：R73711
前言：肾癌泌尿系统常见恶性肿瘤占全球肿瘤新发病例2～3％[1]居泌尿系统恶性肿瘤第2位约20％30％肾癌患者诊时已出现程度转移[23]转移性肾癌5年生存率20[45]转移性肾癌放化疗均敏感免疫治疗转移性肾癌行治疗手段[6]直IL2IFNα认效免疫治疗方法转移性肾癌患者具定抗肿瘤活性单独应时效率低仅约15[79]寻找种效转移性肾癌免疫治疗方法十分必年着分子免疫机制研究进展新型免疫治疗方法断推陈出新疫苗体CIKDCCIK研究发展迅速文年转移性肾癌免疫治疗研究进展作综述
1细胞子类药物
11 白细胞介素2(interleukin2 IL2)
IL2种分泌细胞子具免疫调节特性通激活体免疫细胞诱导细胞子产生抗肿瘤活性[10]1992年美国食品药品理局(FDA)批准IL2治疗晚期肾细胞癌患者[11]IL2应转移性肾癌已20年关IL2转移性肾癌患者中应床研究断推陈出新数研究支持剂量
IL2[6x105～72x105IU（Kg·8h）15min静脉注射d15d1519间隔9天重复1次]更疗效2005年美国细胞子工作组公布III期床试验结果显示剂量IL2效率232中位生存期（median overall survival time mOS）175月效转移部位肺肝骨淋巴结低剂量IL2加IFNα效率仅99[12]转移性肾癌患者说剂量IL2增加效率延长缓解时间生存时间[1314]剂量IL2美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南线推荐选择剂量IL2产生明显副作包括血渗透性增加引起低血压肺水肿肾功受损发热寒战疲乏适等治疗相关死亡率高达4[15]良反应部分中国难耐受床病般状况良特肿瘤体积较者肺转移患者考虑剂量IL2治疗应时求住院观察
12 干扰素α(Interferonα IFNα)
干扰素种天然糖蛋白类物质具抗病毒抗增殖免疫调节特性[16]激活单核细胞体免疫监视中起重作外影响血形成部分调碱性成纤维细胞生长子外通抗细胞增殖直接细胞毒作等种机制杀伤肿瘤细胞[1718]目前床研究较深入取较确切床疗效IFNα欧洲泌尿协会推荐转移性肾癌线选择常剂量9～18MIU天皮者肌肉注射周3次项研究显示单独应IFNα客观效率（Objective Response Rate ORR） 620间mOS约17月特原发灶切转移性肾癌患者应时延长患者mOS[1921]床应IFNα时良反应发热寒战头痛疲乏厌食恶心呕吐肝肾功损伤等良反应发生率高国难长期耐受述剂量般状况良病特原发灶切转移性肾癌患者考虑IFNα治疗治疗时需住院观察
13 剂量IL2联合剂量IFNα
单独应剂量IL2者IFNα均明显改善患者进展生存期（progressionfree survival PFS）OS良反应国部分病法长期耐受年许学者致力剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌床研究2011年项床研究显示剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌患者42例中位PFS仅104月仅仅肺转移患者OS方面获益34级良反应发生率相应增加
[22]剂量IL2联合IFNα治疗转移性肾癌未显示出优越性推荐转移性肾癌患者线应剂量IL2联合IFNα治疗
2体细胞子诱导杀伤细胞（autologous Cytokine Induced Killer Cells CIK）
1991年SchmidtWolf IG等体外实验中发现CIK细胞抗肿瘤活性CIK细胞应实体肿瘤治疗已愈20年[23]CIK细胞CD3单克隆抗体IFNγIL2等细胞子外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells PBMCs）诱导成成熟CIK细胞群种细胞成分混合体细胞表型CD3+CD56+CD4+CD8+效应细胞NKTCTL类细胞CIK杀伤肿瘤细胞细胞亚群通NKG2D受体结合存肿瘤细胞表面非MHC限制性配体产生杀伤肿瘤细胞活性[24]
床关CIK细胞治疗转移性肾癌已取进展国外许学者先报道CIK治疗转移性肾癌床疗效[2527]2012年项机研究入组148例转移性肾癌患者中74例患者机应体CIK细胞治疗外74例患者机应IL2联合IFNα2b结果显示应体CIK细胞转移性肾癌患者中位PFSOS均较联合细胞子治疗组显著延长（PFS 12 vs 8月 P 0024 OS 46 vs 19 月 P < 0001）[27]
目前关转移性肾癌然没标准治疗方案床数显示CIK细胞免疫治疗转移性肾癌明显改善患者PFSOSCIK称改善转移性肾癌患者预项新选择
3 树突状细胞疫苗（dendritic cell vaccine DC）
DC迄止知抗原递呈力强抗原递呈细胞(APC)成熟DC高表达MHCIMHCⅡ类分子T细胞活化辅助分子DC基础肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗研究热点DC疫苗优势较风险诱导身免疫体肿瘤细胞负载DC疫苗基修饰DC疫苗抗原肽负载DC疫苗目前研究三种DC疫苗众研究发现疗效显著体肿瘤细胞负载DC疫苗2007年项III期床试验中体肾癌细胞裂解物负载DC疫苗显示出令鼓舞结果入组9例转移性肾癌患者中1例PR5例SD中位访175月中位TTP52月中位OS29月患者均严重良反应[28]
DC成延长患者OS种新型免疫治疗方法正2011年Draube A等做项meta分析中出结DC应肾癌患者提高床获益率(clinical benefit rate CBR)素：应DC剂量DC组成DC质量控制DC成熟度[29]目前DC研究已取进展DC应床实践中需量研究结果支持相信久DC成治疗转移性肾癌项切实行效治疗手段延长患者OS改善患者生活质量等方面起重作
4 树突状细胞疫苗联合细胞子诱导杀伤细胞（dendritic cell vaccine in combination with Cytokine Induced Killer Cells DCCIK）
目前关DCCIK治疗转移性肾癌床研究较少2006年Wang H等研究报道10例晚期肾癌患者应体肾癌细胞裂解物负载DC疫苗联合CIK细胞床疗效观察结果显示具定期床疗效耐受性良良床应前景[30]基础研究方面许体外实验研究已表明DCCIK拥CIK更强杀肿瘤活性[3134]2010年项实验研究指出体DCCIK半种异源DCCIK体CIK仅拥更强抗肿瘤活性床应中更安全性实体肿瘤细胞免疫治疗提供种新选择[35]相信久DCCIK转移性肾癌中床应研究越越床疗效值期
结
转移性肾癌然种治愈疾病预较差IL2IFNα
效免疫治疗手段改善患者OSPFS方面较差需剂量较副反应较目前着分子免疫机制断发展直断探索新治疗方法DCCIK床应研究取进展目前关DC联合CIK免疫治疗床研究已引起许学者重视DC联合CIK治疗样值期
参考文献：
[1] 高艳曹水秀宝等舒尼尼转移性肾癌患者髓系源抑制细胞影响国际免疫学杂志201134（1）5356
[2] Jemal A Siegel R Xu J et al Cancer statistics 2010 CA Cancer J Clin J 201060(5)277300
[3] Kim MY Jung HY Choi KD et al Solitary synchronous metastatic gastric cancer arising from t1b renal cell carcinoma a case report and systematic reviewGut Liver J 20126(3)388394
[4] Gkialas IK Papadopoulos GNew therapeutic approaches in the management of metastatic renal cell carcinomaBUON J200914(3) 399404
[5] Fisher R Gore M Larkin Jet al Current and future systemic treatments for renal cell carcinomaSemin Cancer Biol J201213(6)231240
[6] George S Pili R Carducci MA et alRole of immunotherapy for renal cell cancer in 2011Natl Compr Canc Netw J20119(9) 10111018
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